Metacognitive function and fragmentation in schizophrenia: Relationship to cognition, self-experience and developing treatments

Bleuler suggested that fragmentation of thought, emotion and volition were the unifying feature of the disorders he termed schizophrenia. In this paper we review research seeking to measure some of the aspects of fragmentation related to the experience of the self and others described by Bleuler. We focus on work which uses the concept of metacognition to characterize and quantify alterations or decrements in the processes by which fragments or pieces of information are integrated into a coherent sense of self and others. We describe the rationale and support for one method for quantifying metacognition and its potential to study the fragmentation of a person\u27s sense of themselves, others and the relative place of themselves and others in the larger human community. We summarize research using that method which suggests that deficits in metacognition commonly occur in schizophrenia and are related to basic neurobiological indices of brain functioning. We also present findings indicating that the capacity for metacognition in schizophrenia is positively related to a broad range of aspects of psychological and social functioning when measured concurrently and prospectively. Finally, we discuss the evolution and study of one therapy that targets metacognitive capacity, Metacognitive Reflection and Insight Therapy (MERIT) and its potential to treat fragmentation and promote recovery

Studies on the NO-sensitive guanylate cyclase isoform a2b1 with regard to its subcellular localization and possible interaction partners

Die Stickstoffmonoxid-sensitive Guanylyl-Cyclase (NOsGC) ist das Schlüsselenzym des NO/cGMP-Signalwegs. Von den beiden katalytisch aktiven Isoformen a1b1 und a2b1 liegt letztere in HEK293-Zellen vermittelt über das PDZ-Bindemotiv der a2-Untereinheit an Zell-Zell-Kontakten vor. In der vorliegenden Arbeit wurde diese besondere Lokalisation weiter charakterisiert und der direkte Interaktionspartner, der sie vermittelt, als Lin7a identifiziert. Zusätzlich wurde der dreiteilige Komplex aus Lin7a, MPP3 und Nectin-1 untersucht und in seiner Gesamtheit zum ersten Mal beschrieben. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass eine Phosphorylierung der b1-Untereinheit in Position 192 die Zell-Zell-Kontakt-Lokalisation der Isoform a2b1 verstärkt, aber keine Voraussetzung für diese spezifische Lokalisation darstellt. Eine Phosphorylierung innerhalb des PDZ-Bindemotivs, wie sie die Ca2+/Calmodulin-abhängige Kinase II (CAMKII) katalysieren kann, verhindert die Zell-Zell-Kontakt-Lokalisation von a2b1. Es ist ein Modell denkbar, in dem die Phoshorylierung durch die CAMKII die NOsGC weg von Lin7a am Zell-Zell-Kontakt und hin zu einem anderen Bindungspartner lenkt. Lin7a wurde als direkter Interaktionspartner des Heterodimers a2b1 identifiziert. Basierend auf Immunopräzipitationen mit Proben aus murinem neuronalen Gewebe konnte eine besonders starke Interaktion zwischen Lin7a und a2b1 im Synaptosom nachgewiesen werden. Untersuchungen mit fluoreszenzproteinmarkierten Lin7a-Konstrukten deuten auf einen Zusammenhang zwischen dieser Interaktion und der Zell-Zell-Kontakt-Lokalisation der NOsGC-Isoform in HEK293-Zellen. Sowohl Lin7a als auch die NOsGC-Isoform a2b1 sind über calciumunabhängige Zell-Adhäsionsmoleküle am Zell-Zell-Kontakt verankert. Während der genaue Aufbau des Komplexes, der Lin7a und b1a2 an die Membran dirigiert, vermutlich von physiologischer Situation und Zelltyp abhängig ist, wird in der vorliegenden Arbeit ein potenzieller Weg über das Zell-Adhäsionsmolekül Nectin-1 und das MAGUK (Membrane-associated guanylate kinase) MPP3 aufgezeigt. Im letzten Abschnitt der Arbeit wurde der dreiteilige Komplex aus Nectin-1, MPP3 und Lin7a genauer untersucht. Das MAGUK MPP3 bildet mit den Bereichen amino- und carboxyterminal der GK-Domäne eine beta-Faltblatt-Struktur, die für die Interaktion mit Nectin-1 erforderlich ist. Vermutlich interagiert das gesamte PSG-Modul von MPP3, bestehend aus PDZ-, SH3- und GK-Domäne, mit dem cytosolischen Teil von Nectin-1.NO-sensitive guanylate cyclase (NOsGC) is the key enzyme of the NO/cGMP pathway. There are two catalytically active isoforms: a1b1 and a2b1, which show distinct distributions within the cell. While a1b1 can be found in the cytosol, a2b1 is localized at cell-cell contacts. This special localization is mediated by the PDZ binding motif of the subunit a2. In this study, we identified Lin7a as critical binding partner and mediator of the cell-cell contact localization of NOsGC Isoform a2b1. Furthermore we characterized a previously undescribed three partied complex, consisting of Lin7a, MPP3 and Nectin-1. Our results suggest that phosphorylation of the b1 subunit at position 192 enhances cell-cell contact localization of the NOsGC isoform a2b1. However, phosphorylation in position 192 of the b1 subunit is no prerequisite for this specific localization. The carboxyl-terminal residues of the a2 subunit form not only the PDZ binding motif, but also a potential recognition site for the CaMKII. This potential phosphorylation of the PDZ binding motif prevents the cell-cell contact localization of a2b1. Hence, we propose a model in which phosphorylation by the CAMKII directs NOsGC isoform a2b1 away from cell-cell contacts towards binding partners like Scribble or PSD-95, that direct the protein to different locations. We show that the a2b1 isoform interacts with Lin7a in mouse brain synaptosomes based on co-precipitation analysis. Investigations with fluorescently-labeled Lin7a constructs suggest a connection between the interaction of Lin7a with a2b1 and the cell-cell contact localization of the NOsGC isoform in HEK293 cells. Both Lin7a and the NOsGC isoform a2b1 are directed to cell-cell contacts via calcium-independent cell adhesion molecules. While the exact structure of the complex, which directs Lin7a and a2b1 to the membrane, presumably depends on the physiological situation and cell type, the present work demonstrates the involvement of the cell adhesion molecule Nectin-1 and the Membrane-associated guanylate kinases (MAGUK) MPP3. In the last section of the thesis, the three-partied complex of Nectin-1, MPP3, and Lin7a was examined in more detail. The MAGUK MPP3 forms a b-sheet structure with residues amino- and carboxyl-terminal of the GK domain. This beta-sheet is necessary for the interaction between MPP3 and Nectin-1. Presumably, the entire PSG-module of MPP3, consisting of PDZ-, SH3- and GK-domain, interacts with the cytosolic part of Nectin-1

Die Rolle von Dendritischen Zellen und der von ihnen exprimierten Chemokinrezeptoren in Homöostase und Nephritis

Als zentrale Regulatoren von Immunantworten sind Dendritische Zellen (DCs) in allen lymphatischen und nicht-lymphatischen Organen zu finden. Auch die Nieren sind von einem dichten Netzwerk von DCs durchzogen. Diese spielen sowohl bei der Aufrechterhaltung der Organhomöostase als auch beim Einleiten von Immunantworten gegen einwandernde Mikroorganismen eine wichtige Rolle und können kontextabhängig sowohl protektive als auch destruktive Funktionen ausüben. Ob sie in den häufigsten immunvermittelten Nierenerkrankungen, den Glomerulonephritiden (GNs), protektiv oder pro-inflammatorisch wirken, wird kontrovers diskutiert. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle renaler DCs in der Nephrotoxischen Nephritis (NTN), einem murinen Modell der rapid-progressiven crescentischen GN zu klären. Diese stellt die aggressivste Form der GN dar, die unbehandelt meist zum terminalen Nierenversagen mit Dialysepflicht führt. Ich konnte zeigen, dass renale DCs , die unter homöostatischen Bedingungen nicht-immunogen und im frühen Stadium der NTN protektiv sind, während der NTN-Progression eine funktionelle Wandlung zu pro-inflammatorischen Zellen durchlaufen. Sie reifen, beginnen pro-inflammatorische Zytokine zu produzieren und nehmen unter proteinurischen Bedingungen vermehrt filtriertes Antigen auf. Dies befähigt vor allem die DCs in der Nierenrinde, in der sich die bei der GN primär betroffenen Glomeruli befinden, dazu, T-Zellen zu aktivieren und die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine zu induzieren. Während meiner Arbeit beobachtete ich, dass sich in den Nieren von Mäusen, denen der Chemokinrezeptor CX3CR1 fehlt, sehr viel weniger DCs befanden als bei Kontrollmäusen. In keinem anderen Organ war eine solche CX3CR1-Abhängigkeit der DCs zu beobachten. Als mögliche Erklärung konnte ich eine vergleichsweise hohe Expression des Liganden CX3CR1 in der Niere feststellen. Meine Befunde identifizieren CX3CR1 als ersten nierenspezifischen „Homing-Rezeptor“ für DCs. Dies ist im Zusammenhang mit der NTN interessant, vor allem, weil über die Funktion dieses Chemokinrezeptors, der von einem Großteil aller DCs in nicht-lymphatischen Organen exprimiert wird, wenig bekannt ist. Durch die CX3CR1-abhängige Reduktion der DCs, insbesondere in der Nierenrinde, war die NTN in CX3CR1-defizienten Mäusen abgemildert. Im Gegensatz dazu war die Immunabwehr gegen die häufigste Niereninfektion, die bakterielle Pyelonephritis (PN), durch CX3CR1-Defizienz nicht beeinträchtigt, was durch die geringere CX3CR1-Abhängigkeit der DCs im Nierenmark, die bei der PN antibakterielle Effektorzellen in die Nieren rekrutieren, erklärt werden kann. Zudem übernehmen CX3CR1-unabhängig eingewanderte neutrophile Granulozyten teilweise Funktionen der DCs. Zusammenfassend schlage ich CX3CR1 als Therapie-Angriffspunkt bei der GN vor, da die Abwesenheit von CX3CR1 selektiv DCs in der Niere beeinflusst, ohne die Neigung zu bakteriellen Niereninfektionen zu verstärken

Universal Usability statements: Marking the trail for all users

Signposts at ski areas help skiers to choose slopes that match their skills and equipment. They describe easy, intermediate and expert trails, indicate which ones are groomed, and give their length or vertical drop. Skiers use this information to make informed decisions, avoiding routes that may be too difficult or too long. They may choose different skis or waxes depending on the conditions. For web surfers, good guidance and safe visits are still too rare. Despite extensive research and improved products, the primary experience of many users is frustration and anxiety. Common problems include long download times, incompatible browser versions, and unavailable plug-ins. Too often users find that their screen size does not match the designer's screen size, needed fonts are not installed, or media players just don't work on their machine. These problems are troubling to experienced users as well as novices and even more problematic to users with disabilities. However, web site designers can take immediate measures to help web surfers find safe trails and have more successful web experiences. Just as park rangers provide information that describes the terrain and the obstacles that may be lurking around the corner, web site designers can provide web versions of this information. When it becomes apparent that too many trails are marked as 'extremely difficult', thoughtful park rangers will recognize the need to cut some more 'moderate' and 'easy' trails to enable more visitors to enjoy the scenery. (UMIACS-TR-2001-84) (HCIL-TR-2001-02

Dynamic query tools for time series data sets: Timebox widgets for interactive exploration (2004)

Timeboxes are rectangular widgets that can be used in direct-manipulation graphical user interfaces (GUIs) to specify query constraints on time series data sets. Timeboxes are used to specify simultaneously two sets of constraints: given a set of N time series profiles, a timebox covering time periods x1...x2 (x1rx2) and values y1...y2 (y1ry2) will retrieve only those nAN that have values y1ryry2 during all times x1rxrx2. TimeSearcher is an information visualization tool that combines timebox queries with overview displays, query-byexample facilities, and support for queries over multiple time-varying attributes. Query manipulation tools including pattern inversion and eaders & laggards graphical bookmarks provide additional support for interactive exploration of data sets. Extensions to the basic timebox model that provide additional expressivity include variable time timeboxes, which can be used to express queries with variability in the time interval, and angular queries, which search for ranges of differentials, rather than absolute values. Analysis of the algorithmic requirements for providing dynamic query performance for timebox queries showed that a sequential search outperformed searches based on geometric indices. Design studies helped identify the strengths and weaknesses of the query tools. Extended case studies involving the analysis of two different types of data from molecular biology experiments provided valuable feedback and validated the utility of both the timebox model and the TimeSearcher tool. Timesearcher is available [url=http://www.cs.umd.edu/hcil/ timesearcher]online.[/url

Visual Queries for Finding Patterns in Time Series Data (2002)

Few tools exist for data exploration and pattern identification in time series data sets. Timeboxes are rectangular, direct-manipulation queries for studying time-series datasets. Timeboxes are the primary query tool in our Time- Searcher application, which supports interactive exploration via dynamic queries, along with overviews of query results and drag-and-drop support for query-by-example. This paper describes the TimeSearcher application and possible extensions to the timebox query model, along with a discussion of the use of TimeSearcher for exploring a time series data set involving gene expression profiles

Coordinating Overviews and Detail Views of WWW Log Data (2000)

Web server log analysis tools provide site operators with useful information regarding the visitors to their sites. Unfortunately, the utility of these tools is often limited by the use of aggregate summaries that hide the information associated with individual requests, and by the absence of contextual data that might help users interpret those summaries. Building upon earlier work in the use of starfield visualizations to display web site requests as individual data points [8], this paper describes the use of multiple-coordinated visualizations of web log data at varying granularities, and alongside additional related displays of appropriate contextual information

Visual Specification of Queries for Finding Patterns in Time-Series Data (2001)

Widespread interest in discovering features and trends in time- series has generated a need for tools that support interactive exploration.This paper introduces timeboxes: a powerful graphical, directmanipulation metaphor for the specification of queries over time-series datasets. Our TimeFinder implementation of timeboxes supports interactive formulation and modification of queries, thus speeding the process of exploring time-series data sets and guiding data mining. TimeFinder includes windows for timebox queries, individual time-series, and details-on-demand. Other features include drag-and-drop support for query-by-example and graphical envelopes for displaying the extent of the entire data set and result set from a given query. Extensions involving increased expressive power and general temporal data sets are discussed