Phenotypic characterization of X-linked hypophosphatemia in pediatric Spanish population

Deformitats òssies; Retard en el creixement; Hipofosfatèmia hereditàriaDeformidades óseas; Retraso en el crecimiento; Hipofosfatemia hereditariaBone deformities; Growth retardation; Inherited hypophosphatemiaBackground X-linked hypophosphatemia (XLH) is a hereditary rare disease caused by loss-of-function mutations in PHEX gene leading tohypophosphatemia and high renal loss of phosphate. Rickets and growth retardation are the major manifestations of XLH in children, but there is a broad phenotypic variability. Few publications have reported large series of patients. Current data on the clinical spectrum of the disease, the correlation with the underlying gene mutations, and the long-term outcome of patients on conventional treatment are needed, particularly because of the recent availability of new specific medications to treat XLH. Results The RenalTube database was used to retrospectively analyze 48 Spanish patients (15 men) from 39 different families, ranging from 3 months to 8 years and 2 months of age at the time of diagnosis (median age of 2.0 years), and with XLH confirmed by genetic analysis. Bone deformities, radiological signs of active rickets and growth retardation were the most common findings at diagnosis. Mean (± SEM) height was − 1.89 ± 0.19 SDS and 55% (22/40) of patients had height SDS below—2. All cases had hypophosphatemia, serum phosphate being − 2.81 ± 0.11 SDS. Clinical manifestations and severity of the disease were similar in both genders. No genotype—phenotype correlation was found. Conventional treatment did not attenuate growth retardation after a median follow up of 7.42 years (IQR = 11.26; n = 26 patients) and failed to normalize serum concentrations of phosphate. Eleven patients had mild hyperparathyroidism and 8 patients nephrocalcinosis. Conclusions This study shows that growth retardation and rickets were the most prevalent clinical manifestations at diagnosis in a large series of Spanish pediatric patients with XLH confirmed by mutations in the PHEX gene. Traditional treatment with phosphate and vitamin D supplements did not improve height or corrected hypophosphatemia and was associated with a risk of hyperparathyroidism and nephrocalcinosis. The severity of the disease was similar in males and females.This research has been partially funded by Kyowa Kirin Farmacéutica S.L.U., project PI17/01745 from Instituto de Salud Carlos III, Acción Estratégica en Salud 2017-2020 and FEDER funds, Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS), Fundación Nutrición y Crecimiento (FUNDNYC), Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA) and Fundación para la Investigación y la Innovación Biosanitaria del Principado de Asturias (FINBA)

Phenotypic characterization of X-linked hypophosphatemia in pediatric Spanish population

BACKGROUND: X-linked hypophosphatemia (XLH) is a hereditary rare disease caused by loss-of-function mutations in PHEX gene leading tohypophosphatemia and high renal loss of phosphate. Rickets and growth retardation are the major manifestations of XLH in children, but there is a broad phenotypic variability. Few publications have reported large series of patients. Current data on the clinical spectrum of the disease, the correlation with the underlying gene mutations, and the long-term outcome of patients on conventional treatment are needed, particularly because of the recent availability of new specific medications to treat XLH. RESULTS: The RenalTube database was used to retrospectively analyze 48 Spanish patients (15 men) from 39 different families, ranging from 3months to 8years and 2months of age at the time of diagnosis (median age of 2.0years), and with XLH confirmed by genetic analysis. Bone deformities, radiological signs of active rickets and growth retardation were the most common findings at diagnosis. Mean (±SEM) height was - 1.89±0.19 SDS and 55% (22/40) of patients had height SDS below-2. All cases had hypophosphatemia, serum phosphate being - 2.81±0.11 SDS. Clinical manifestations and severity of the disease were similar in both genders. No genotype-phenotype correlation was found. Conventional treatment did not attenuate growth retardation after a median follow up of 7.42years (IQR=11.26; n=26 patients) and failed to normalize serum concentrations of phosphate. Eleven patients had mild hyperparathyroidism and 8 patients nephrocalcinosis. CONCLUSIONS: This study shows that growth retardation and rickets were the most prevalent clinical manifestations at diagnosis in a large series of Spanish pediatric patients with XLH confirmed by mutations in the PHEX gene. Traditional treatment with phosphate and vitamin D supplements did not improve height or corrected hypophosphatemia and was associated with a risk of hyperparathyroidism and nephrocalcinosis. The severity of the disease was similar in males and females

Expresión y distribución de la sustancia P y del receptor NK1 en tejido renal: Estudio inmunohistoquímico

Tesis descargada de TESEOLos riñones son unos órganos altamente diferenciados que participan en funciones de vital importancia como son la eliminación de sustancias de deshecho, la regulación del medio interno para favorecer un ambiente propicio que permita que las células desempeñen sus diversas funciones, la síntesis de eritropoyetina, la producción de vitamina D en su forma activa y participa junto con el hígado en la gluconeogénesis. En esta alta diferenciación desempeña un papel fundamental la nefrona, unidad funcional del riñón, integrada por diferentes segmentos, cada uno de los cuales cuenta con una especialización funcional y unas características histológicas propias en cuanto al tipo de célula que lo compone. Las TK constituyen un grupo de NP ampliamente distribuido en todas las especies animales estudiadas, entre las que destacan diversos mamíferos como el hombre. Están formadas por un conjunto de péptidos que comparten una secuencia común y participan en diversas funciones celulares, tanto a nivel neuronal como no neuronal, destacando el papel que desempeñan en la regulación del sistema inmune y la inflamación. Entre las TK tiene un papel destacado la SP, ligando natural del receptor taquicinérgico NK1. En las últimas décadas de ha demostrado la participación de este complejo SP-NK1R en diversas funciones fisiológicas y fisiopatológicas entre las que cabe destacar la inflamación neurogénica, el dolor, diversos trastornos neurológicos a nivel central, funciones cardiovasculares, la génesis y propagación del cáncer o su papel en diversas enfermedades de carácter inflamatorio y autoinmune. Además la SP y el NK1R desempeñan un papel regulador de la respuesta inmunológica, actuando a nivel de prácticamente todas las estirpes celulares tanto de la inmunidad innata como adquirida. De esta manera, serían los agentes responsables de establecer una comunicación bidireccional entre el SNC, el sistema inmune y el endocrino, dando lugar a lo que conoce como eje neuro-inmune-endocrino. Hasta el momento no hay estudios publicados sobre la presencia o distribución de ninguna TK a nivel renal, ni en el hombre ni en ningún otro mamífero. Con este trabajo nos planteamos como objetivo establecer si en tejido renal humano sano, tanto adulto como neonatal, existe SP y NK1R y cuál es su patrón de distribución. Diseñamos un estudio observacional anatómico-morfológico basado en una técnica inmunohistoquímica. Para establecer este grupo sano seleccionamos una población de estudio integrada por sujetos de los que se dispusiera de muestras de tejido renal (biopsias, piezas de nefrectomía, autopsias), en base a una serie de criterios de inclusión y exclusión que nos permitiera excluir cualquier circunstancia o comorbilidad asociada que pudiera artefactar los resultados de lo que debería ser un patrón de normalidad. De cada caso se analizaron cuatro muestras, con tinciones frente a SP, NK1R, HE y un control negativo (además de varios controles positivos en cada proceso de inmunohistoquímica), y para cada muestra se realizó una valoración ciega sistemática semicuantitativa de la extensión e intensidad de la expresión inmunohistoquímica en 21 ítems de la histología renal. Los resultados obtenidos en este trabajo demuestran por primera vez que tanto la SP como el NK1R se expresan tanto en riñones de adulto como de neonato, siguiendo en cada grupo de edad un patrón de expresión y distribución que se repite de manera constante. En el caso de la SP la expresión es fundamentalmente nuclear, marcando intensamente el interior del núcleo de la mayoría de tipos celulares de la nefrona. Encontramos una correlación entre la intensidad de la expresión y las áreas de mayor actividad metabólica. Además, comprobamos que determinados grupos celulares contiguos con diferente especialización funcional expresan SP de una manera diferente y selectiva, como ocurre en los túbulos colectores. En el riñón neonatal la SP aparece en el interior nuclear con una intensidad mucho menor, estableciéndose un gradiente en esta intensidad que es proporcional a la edad de los sujetos estudiados. El NK1R tiene una expresión totalmente diferente; encontramos dicho receptor a nivel citoplasmático y en la membrana citoplasmática pero, a diferencia de lo que ocurre con la SP, su expresión en el núcleo es mucho más tenue que en el citoplasma. También hallamos dicho receptor en diferentes organelas intracelulares de grupos celulares que tienen un desarrollado aparato lisosomal-endocítico, como es el epitelio del TCP. De manera análoga a lo que observamos con la SP, los riñones de neonato presentan un patrón de distribución de NK1R similar al de los riñones adultos, pero con mucha menor intensidad. Hemos encontrado SP y NK1R de igual manera en áreas del riñón inervadas como carentes de inervación, por lo que planteamos la hipótesis de que dicha expresión debe responder a un triple origen; por un lado una síntesis paracrina neuronal (a partir de terminaciones nerviosas de la vecindad), otra autocrina-paracrina autóctona a partir de células renales de estirpe no nerviosa y por último una producción neuroendocrina, esto es, sintetizada a distancia (sobre todo a nivel del SNC) y vehiculada por la sangre hasta las células renales. Hasta ahora la relación de la SP y el NK1R con el aparato genitourinario se limitaba a un escaso número de trabajos centrados en las vías urinarias y los reflejos nerviosos originados en las mismas, que contaban con la participación de este NP. En este trabajo ponemos de manifiesto que tanto la SP como el NK1R existen en diferentes tipos celulares de la nefrona del riñón sano desde estadios iniciales de la vida, por lo que suponemos deben desempeñar funciones fisiológicas importantes. Debido a sus características anatomofuncionales, el riñón es un órgano frecuentemente implicado en diversas patologías inflamatorias, bien sean locales o sistémicas. Con los resultados de este trabajo se pretende establecer las bases para posteriores investigaciones que pongan de manifiesto cuál es el papel que desempeña el complejo SP-NK1R en diferentes patologías renales o sistémicas con participación renal, comparando el patrón de expresión con el aquí descrito, que podríamos considerar como patrón de normalidad o expresión basal. Teniendo en cuenta los numerosos antecedentes que implican a la SP y al NK1R en diversas patologías inflamatorias crónicas de diferentes localizaciones anatómicas, es de suponer que en la patología inflamatoria renal exista una participación similar de este complejo taquicinérgico. Aunque, como se ha dicho, no hay ningún trabajo que haya establecido dicha relación a nivel renal, tenemos algunos fundamentos o indicios fisiopatológicos que nos permiten especular sobre el papel que la SP y el NK1R pueden desempeñar en patologías como el LES (y la nefritis lúpica), la nefropatía IgA o enfermedad de Berger y otras glomerulopatías de naturaleza inflamatoria. Resulta especialmente prometedor el papel que el complejo SP-NK1R puede desempeñar en la inmunobiología del trasplante renal. Prueba de ello sería la participación de este complejo en los mecanismos de acción de los inmunosupresores más frecuentemente empleados en el TOS, su potencial implicación en el daño por isquemia-reperfusión renal, su capacidad para condicionar el desarrollo de una respuesta inmune adaptativa del tipo Th17, su participación en la regulación del papel que ejercen las células dendríticas en la elaboración de la respuesta inmune frente al injerto o la posible implicación de la SP en la patogénesis de la nefropatía crónica del injerto, debido a su capacidad fibrótica. En todos las patologías mencionadas, establecer la participación de la SP y del NK1R tiene un doble interés: por un lado nos permitiría ahondar en el conocimiento fisiopatológico de dichos procesos y por otro pondría a nuestro alcance una nueva diana terapéutica como es el bloqueo selectivo de los NK1R, mediante el cual se anularía el papel etiopatogénico que ejerce el complejo SP-NK1R. En este aspecto se plantea el uso de un nuevo arsenal terapéutico como son los antagonistas específicos de los NK1R como potenciales agentes modificadores del curso evolutivo de estas enfermedades renales de carácter inflamatorio

Desinfección térmica en hemodiálisis usando el concepto A0 como dosificador.

Patients with chronic kidney disease in the hemodialysis program are exposed to large amounts of water, as this constitutes about 96% of the dialysis fluid. It is known that the use of better quality water decreases the state of chronic inflammation in dialysis patients. Disinfection as part of water treatment plays an important role in meeting the established quality standards; currently, heat disinfection is highly recommended, however its dose is not clearly established in the literature. The objective of this review is to know what is available in the literature on the dose of heat disinfection that should be used in hemodialysis and to present our experience with this method at a set dose of 12.000 A0

Severe neurological outcomes after very early bilateral nephrectomies in patients with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD)

© 2020, The Author(s).To test the association between bilateral nephrectomies in patients with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) and long-term clinical outcome and to identify risk factors for severe outcomes, a dataset comprising 504 patients from the international registry study ARegPKD was analyzed for characteristics and complications of patients with very early (≤ 3 months; VEBNE) and early (4–15 months; EBNE) bilateral nephrectomies. Patients with very early dialysis (VED, onset ≤ 3 months) without bilateral nephrectomies and patients with total kidney volumes (TKV) comparable to VEBNE infants served as additional control groups. We identified 19 children with VEBNE, 9 with EBNE, 12 with VED and 11 in the TKV control group. VEBNE patients suffered more frequently from severe neurological complications in comparison to all control patients. Very early bilateral nephrectomies and documentation of severe hypotensive episodes were independent risk factors for severe neurological complications. Bilateral nephrectomies within the first 3 months of life are associated with a risk of severe neurological complications later in life. Our data support a very cautious indication of very early bilateral nephrectomies in ARPKD, especially in patients with residual kidney function, and emphasize the importance of avoiding severe hypotensive episodes in this at-risk cohort

Refining genotype–phenotype correlations in 304 patients with autosomal recessive polycystic kidney disease and PKHD1 gene variants

International audienceAutosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) is a severe disease of early childhood that is clinically characterized by fibrocystic changes of the kidneys and the liver. The main cause of ARPKD are variants in the PKHD1 gene encoding the large transmembrane protein fibrocystin. The mechanisms underlying the observed clinical heterogeneity in ARPKD remain incompletely understood, partly due to the fact that genotype-phenotype correlations have been limited to the association of biallelic null variants in PKHD1 with the most severe phenotypes. In this observational study we analyzed a deep clinical dataset of 304 patients with ARPKD from two independent cohorts and identified novel genotype-phenotype correlations during childhood and adolescence. Biallelic null variants frequently show severe courses. Additionally, our data suggest that the affected region in PKHD1 is important in determining the phenotype. Patients with two missense variants affecting amino acids 709-1837 of fibrocystin or a missense variant in this region and a null variant less frequently developed chronic kidney failure, and patients with missense variants affecting amino acids 1838-2624 showed better hepatic outcome. Variants affecting amino acids 2625-4074 of fibrocystin were associated with poorer hepatic outcome. Thus, our data expand the understanding of genotype-phenotype correlations in pediatric ARPKD patients and can lay the foundation for more precise and personalized counselling and treatment approaches

Early childhood height-adjusted total kidney volume as a risk marker of kidney survival in ARPKD

Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) is characterized by bilateral fibrocystic changes resulting in pronounced kidney enlargement. Impairment of kidney function is highly variable and widely available prognostic markers are urgently needed as a base for clinical decision-making and future clinical trials. In this observational study we analyzed the longitudinal development of sonographic kidney measurements in a cohort of 456 ARPKD patients from the international registry study ARegPKD. We furthermore evaluated correlations of sonomorphometric findings and functional kidney disease with the aim to describe the natural disease course and to identify potential prognostic markers. Kidney pole-to-pole (PTP) length and estimated total kidney volume (eTKV) increase with growth throughout childhood and adolescence despite individual variability. Height-adjusted PTP length decreases over time, but such a trend cannot be seen for height-adjusted eTKV (haeTKV) where we even observed a slight mean linear increase of 4.5 ml/m per year during childhood and adolescence for the overall cohort. Patients with two null PKHD1 variants had larger first documented haeTKV values than children with missense variants (median (IQR) haeTKV 793 (450–1098) ml/m in Null/null, 403 (260–538) ml/m in Null/mis, 230 (169–357) ml/m in Mis/mis). In the overall cohort, estimated glomerular filtration rate decreases with increasing haeTKV (median (IQR) haeTKV 210 (150–267) ml/m in CKD stage 1, 472 (266–880) ml/m in stage 5 without kidney replacement therapy). Strikingly, there is a clear correlation between haeTKV in the first eighteen months of life and kidney survival in childhood and adolescence with ten-year kidney survival rates ranging from 20% in patients of the highest to 94% in the lowest quartile. Early childhood haeTKV may become an easily obtainable prognostic marker of kidney disease in ARPKD, e.g. for the identification of patients for clinical studies