PERFIL ANTIBACTERIANO DE NOVOS DERIVADOS N-ACILIDRAZÔNICOS SUBSTITUÍDOS

As subunidades estruturais acilidrazona estão presentes em diversas substâncias com atividades biológicas bem relatadas. O presente estudo objetivou a avaliação in vitro do perfil antibacteriano de novos derivados N-acilidrazônicos substituídos, visando obter potenciais agentes terapêuticos mais eficazes, seguros e potentes. Os testes antibacterianos foram realizados através da técnica de microdiluição em caldo de acordo com o protocolo M7-A9 (NCCLS, 2012). As cepas testadas foram Staphylococcus aureus ATCC 25923 e Escherichia coli ATC 25922. Constatou-se que o composto AMAC01 foi o que apresentou melhor atividade frente às duas cepas testadas, o que pode ser explicado pela presença do núcleo acridínico sem substituintes. Para a série JR os compostos nitrados substituidos nas posições orto-para foram os que apresentaram melhor atividade para ambas as cepas. Baseado nos resultados se constatou que os compostos acridínicos e o grupamento nitro podem ser trabalhados posteriormente aplicando-se técnicas de modificação molecular a fim de obter um Hit promissor

DESENVOLVIMENTO ATRAVÉS DA SÍNTESE, ELUCIDAÇÃO ESTRUTURAL E AVALIAÇÃO BIOLÓGICA DE DERIVADOS 2-AMINO-TIOFÊNICOS-SUBSTITUÍDOS COMO POTENCIAIS FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS

A resistência fúngica a agentes terapêuticos disponíveis no mercado tem aumentando significativamente, principalmente devido ao crescimento da população imunocomprometida e do uso indiscriminado de agentes Antifúngicos. O presente trabalho teve por objetivo realizar o desenvolvimento de entidades químicas sintéticas derivados do heterocíclico tiofeno associado a diferentes aldeídos substituídos diclorados, que possam ser utilizadas como potenciais agentes antifúngicos mais seguros, eficazes, potentes e menos tóxicos. O método utilizado para a obtenção dos núcleos partiu da reação de Gewald, já descrita na literatura, onde os núcleos são obtidos inicialmente depois condensados com aldeídos aromáticos em meio acido e etanólico. Os compostos tiveram suas estruturas comprovadas através de RMN1H e apresentaram rendimentos entre 55 e 83%. Os compostos serão avaliados frete a diferentes cepas fúgicas ATCC, e aqueles que se apresentarem mais ativos, serão avaliados frente a isolados clínicos

Peças Cerâmicas fabricadas usando pó de granito com adição dos produtos da combustão do carvão mineral: Caracterização Mecânica

Foi estudada a viabilidade técnica da utilização de resíduos de granito como matéria prima na fabricação decorpos de prova cerâmicos, com adições dos Produtos da Combustão do Carvão Mineral (PCC’s) como fasereforço. Os materiais utilizados foram granito Asa Branca (RGAB) e os Produtos da Combustão do Carvãomineral (PCC´s), nas concentrações de 0%p, 5%p, 10%p, 15%p, 20%p, 25%p e 30%p de PCC´s. Para acaracterização das matérias primas e das amostras foram utilizadas as técnicas de: Difração de Raios-X,Fluorescência de Raios-X, Microscopia Eletrônica de Varredura. Para a determinação das propriedadesmecânicas foram realizados os ensaios de Microdureza Vickers e Resistência à compressão diametral. Foramfeitos ensaios de Microscopia óptica e EDS a fim de verificar entre as composições químicas da superfície edo interior das amostras. Foi feito análise estatística dos resultados (análise de variância – ANOVA), atravésdo teste de Tukey, que teve como objetivo comparar se as médias aritméticas obtidas nos testes mecânicoseram estatisticamente significantes. Foi atribuído o número 1, para os pares em que as médias eramestatisticamente diferentes, e o número 0, para parem em que não houve diferença estatística entre as médias.Os resultados obtidos permitem concluir que o uso do rejeito do Granito Asa Branca com a adição de PCC´spara a fabricação de revestimento cerâmico é viável.Palavras-chaves: Carvão mineral, cinzas, cerâmica

Synthesis, Dna Binding, And Antiproliferative Activity Of Novel Acridine-thiosemicarbazone Derivatives.

In this work, the acridine nucleus was used as a lead-compound for structural modification by adding different substituted thiosemicarbazide moieties. Eight new (Z)-2-(acridin-9-ylmethylene)-N-phenylhydrazinecarbothioamide derivatives (3a-h) were synthesized, their antiproliferative activities were evaluated, and DNA binding properties were performed with calf thymus DNA (ctDNA) by electronic absorption and fluorescence spectroscopies. Both hyperchromic and hypochromic effects, as well as red or blue shifts were demonstrated by addition of ctDNA to the derivatives. The calculated binding constants ranged from 1.74 × 10(4) to 1.0 × 10(6) M(-1) and quenching constants from -0.2 × 10(4) to 2.18 × 10(4) M(-1) indicating high affinity to ctDNA base pairs. The most efficient compound in binding to ctDNA in vitro was (Z)-2-(acridin-9-ylmethylene)-N- (4-chlorophenyl) hydrazinecarbothioamide (3f), while the most active compound in antiproliferative assay was (Z)-2-(acridin-9-ylmethylene)-N-phenylhydrazinecarbothioamide (3a). There was no correlation between DNA-binding and in vitro antiproliferative activity, but the results suggest that DNA binding can be involved in the biological activity mechanism. This study may guide the choice of the size and shape of the intercalating part of the ligand and the strategic selection of substituents that increase DNA-binding or antiproliferative properties.1613023-1304

PLANEJAMENTO E AVALIAÇÃO FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA IN SILICO DO ÁCIDO (E)-2-(1\u27-(BENZILIDENOAMINO)-4\u27-CIANO-5\u27-OXO-1\u27,5\u27-DIHIDRO-10H-ESPIRO[ACRIDINA-9,2\u27-PIRROL]-10-IL)-ACÉTICO COM POTENCIAL AÇÃO PARA CÂNCER COLORRETAL

O câncer colorretal é um distúrbio do crescimento de células epiteliais do revestimento do cólon ou reto e, dentre os diversos tipos de câncer, ocupa terceira posição em incidência e segunda em mortalidade. A transformação de células epiteliais normais do cólon em pólipos adenomatosos sofre influência epigenética e é regulada por enzimas Histona Desacetilases (HDAC), bem como está relacionada à ativação do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR). Porém, existem poucas opções de tratamento e, por isso, a busca por novos fármacos é imprescindível. Nesse sentido, os derivados acridínicos constituem uma boa alternativa para o desenvolvimento de novos fármacos. Assim, esse estudo teve como objetivo avaliar os perfis farmacodinâmico e farmacocinético de um novo derivado espiro-acridínico ácido, o AMTAC-01AC, planejado a partir do AMTAC-01, um derivado acridínico que demonstrou atividade in vitro para câncer de cólon. Para isso, foram feitos estudos in silico com o AMTAC-01 e seu derivado ácido, utilizando ancoramento molecular e servidores web. Como resultado, o novo composto exibiu afinidade e potência superiores a fármacos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), com os alvos HDAC8 e EGFR, bem como realizou mais interações de hidrogênio que as outras moléculas, com destaque para interações feitas pelo resíduo ácido, evidenciando que a modificação molecular foi favorável. Além disso, os derivados também exibiram farmacocinética adequada aos padrões de fármacos comerciais. Portanto, o AMTAC-01AC mostrou-se promissor para o tratamento de câncer colorretal, com alta afinidade e potência para dois alvos terapêuticos relevantes e ótimos parâmetros farmacocinéticos e de drug-likeness

Validação de método espectrométrico para quantificação de um derivado de N-acilhidrazona

O desenvolvimento de métodos de quantificação é de extrema importância para o controle de qualidade de insumos farmacêuticos ativos, principalmente quando são de moléculas recém-sintetizadas. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar um método analítico para quantificação do composto N’-(1H-indol-3yl)metileno)-2-cianoacetrohidrazida (JR-19). O método foi baseado na espectrometria UV como técnica analítica. Para obtenção dos espectros de absorção foi utilizado espectrofotômetro Shimadzu UV-1280, na faixa de 190 a 350 nm, utilizando DMSO como solvente e validação realizada seguindo os parâmetros preconizados pelas normas RDC 166, ISSO 17025 e DOQ-CGCRE-008. O comprimento de onda de máxima absorção foi em 311 nm. Em relação ao estudo de estabilidade de 8 horas foi possível identificar que a solução fica estável a partir de 60 minutos. Para estabilidade das soluções por 14 dias ficou demonstrado que a solução armazenada em temperatura ambiente, com ou sem proteção da luz, permanece estável. O método seguiu o processo de validação a partir da linearidade, faixa linear de trabalho, limites de detecção e de quantificação, precisão intermediária, exatidão e robustez. O método desenvolvido seguiu curva de calibração de 2,00 a 17,00 µg mL-1, com coeficiente de correlação de 0,991 e regressão significativa e sem falta de ajuste a partir da Análise de Variância. Também foi observado que os resíduos possuem distribuição normal com os dados homocedásticos, demonstrando a significância estatística da curva ajustada. Os limites de detecção e quantificação foram 0,58 e 1,77 µg mL-1, respectivamente. O método desenvolvido apresentou coeficientes de variação inferiores a 5% a partir do estudo de precisão intermediária. A exatidão foi avaliada a partir de teste de recuperação, obtendo um valor médio de 93,74%. A robustez do método foi avaliada a partir de duas distintas marcas de solventes e dois comprimentos de onda ao redor do obtido no modelo desenvolvido e não foram observadas diferenças significativas nos resultados. Em conclusão, o método desenvolvido para determinação quantitativa da molécula JR-19 atendeu aos requisitos de qualidade preconizados pelas normas nacionais nos parâmetros estudados para validação

Validação de método espectrométrico para quantificação de um derivado de N-acilhidrazona

O desenvolvimento de métodos de quantificação é de extrema importância para o controle de qualidade de insumos farmacêuticos ativos, principalmente quando são de moléculas recém-sintetizadas. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar um método analítico para quantificação do composto N’-(1H-indol-3yl)metileno)-2-cianoacetrohidrazida (JR-19). O método foi baseado na espectrometria UV como técnica analítica. Para obtenção dos espectros de absorção foi utilizado espectrofotômetro Shimadzu UV-1280, na faixa de 190 a 350 nm, utilizando DMSO como solvente e validação realizada seguindo os parâmetros preconizados pelas normas RDC 166, ISSO 17025 e DOQ-CGCRE-008. O comprimento de onda de máxima absorção foi em 311 nm. Em relação ao estudo de estabilidade de 8 horas foi possível identificar que a solução fica estável a partir de 60 minutos. Para estabilidade das soluções por 14 dias ficou demonstrado que a solução armazenada em temperatura ambiente, com ou sem proteção da luz, permanece estável. O método seguiu o processo de validação a partir da linearidade, faixa linear de trabalho, limites de detecção e de quantificação, precisão intermediária, exatidão e robustez. O método desenvolvido seguiu curva de calibração de 2,00 a 17,00 µg mL-1, com coeficiente de correlação de 0,991 e regressão significativa e sem falta de ajuste a partir da Análise de Variância. Também foi observado que os resíduos possuem distribuição normal com os dados homocedásticos, demonstrando a significância estatística da curva ajustada. Os limites de detecção e quantificação foram 0,58 e 1,77 µg mL-1, respectivamente. O método desenvolvido apresentou coeficientes de variação inferiores a 5% a partir do estudo de precisão intermediária. A exatidão foi avaliada a partir de teste de recuperação, obtendo um valor médio de 93,74%. A robustez do método foi avaliada a partir de duas distintas marcas de solventes e dois comprimentos de onda ao redor do obtido no modelo desenvolvido e não foram observadas diferenças significativas nos resultados. Em conclusão, o método desenvolvido para determinação quantitativa da molécula JR-19 atendeu aos requisitos de qualidade preconizados pelas normas nacionais nos parâmetros estudados para validação.</p

Scaffold repositioning of spiro-acridine derivatives as fungi chitinase inhibitor by target fishing and in vitro studies

Abstract The concept of “one target, one drug, one disease” is not always true, as compounds with previously described therapeutic applications can be useful to treat other maladies. For example, acridine derivatives have several potential therapeutic applications. In this way, identifying new potential targets for available drugs is crucial for the rational management of diseases. Computational methodologies are interesting tools in this field, as they use rational and direct methods. Thus, this study focused on identifying other rational targets for acridine derivatives by employing inverse virtual screening (IVS). This analysis revealed that chitinase enzymes can be potential targets for these compounds. Subsequently, we coupled molecular docking consensus analysis to screen the best chitinase inhibitor among acridine derivatives. We observed that 3 compounds displayed potential enhanced activity as fungal chitinase inhibitors, showing that compound 5 is the most active molecule, with an IC50 of 0.6 ng/µL. In addition, this compound demonstrated a good interaction with the active site of chitinases from Aspergillus fumigatus and Trichoderma harzianum. Additionally, molecular dynamics and free energy demonstrated complex stability for compound 5. Therefore, this study recommends IVS as a powerful tool for drug development. The potential applications are highlighted as this is the first report of spiro-acridine derivatives acting as chitinase inhibitors that can be potentially used as antifungal and antibacterial candidates

N-acylhydrazone Derivative-Loaded Cellulose Acetate Films: Thermoanalytical, Spectroscopic, Mechanical and Morphological Characterization

Cellulose acetate (ACT) is one of the most important cellulose derivatives due to its biodegradability and low toxicity, presenting itself as one of the main substitutes for synthetic materials in the development of wound dressing films. The incorporation of a N-acylhydrazonic derivative (JR19), with its promising anti-inflammatory activity, may represent an alternative for the treatment of skin wounds. This work aims to develop and to physicochemically and mechanically characterize ACT films containing JR19. The films were prepared using the ‘casting’ method and further characterized by thermoanalytical and spectroscopic techniques. In addition, mechanical tests and morphological analysis were performed. Thermogravimetry (TG) and differential scanning calorimetry (DSC) analyses showed that the thermal events attributed to excipients and films were similar, indicating the absence of physical incompatibilities between ACT and JR19. Infrared spectroscopy showed that JR19 was incorporated into ACT films. The characteristic band attributed to C≡N (2279 to 2264 cm−1) was observed in the spectra of JR19, in that of the physical mixture of JR19/ACT, and, to a lesser extent, in the spectra of JR19 incorporated into the ACT film, suggesting some interaction between JR19 and ACT. X-ray diffraction (XRD) evidenced the suppression of the crystallinity of JR19 (diffraction peaks at 8.54°, 12.80°, 14.09°, 16.08°, 18.19°, 22.65°, 23.59°, 24.53°, 25.70°, 28.16° and 30.27°2θ) after incorporation into ACT films. The mechanical tests indicated the adequate integrity of the films and their resistance to bending. The morphological characterization showed JR19 crystals along with a homogeneously distributed porous structure throughout the surface of the films with an average diameter of 21.34 µm and 22.65 µm of the films alone and of those incorporating JR19F, respectively. This study was able to characterize the ACT films incorporating JR19, showing their potential to be further developed as wound healing dressings

Active Essential Oils and Their Components in Use against Neglected Diseases and Arboviruses

The term neglected diseases refers to a group of infections caused by various classes of pathogens, including protozoa, viruses, bacteria, and helminths, most often affecting impoverished populations without adequate sanitation living in close contact with infectious vectors and domestic animals. The fact that these diseases were historically not considered priorities for pharmaceutical companies made the available treatments options obsolete, precarious, outdated, and in some cases nonexistent. The use of plants for medicinal, religious, and cosmetic purposes has a history dating back to the emergence of humanity. One of the principal fractions of chemical substances found in plants are essential oils (EOs). EOs consist of a mixture of volatile and hydrophobic secondary metabolites with marked odors, composed primarily of terpenes and phenylpropanoids. They have great commercial value and were widely used in traditional medicine, by phytotherapy practitioners, and in public health services for the treatment of several conditions, including neglected diseases. In addition to the recognized cytoprotective and antioxidative activities of many of these compounds, larvicidal, insecticidal, and antiparasitic activities have been associated with the induction of oxidative stress in parasites, increasing levels of nitric oxide in the infected host, reducing parasite resistance to reactive oxygen species, and increasing lipid peroxidation, ultimately leading to serious damage to cell membranes. The hydrophobicity of these compounds also allows them to cross the membranes of parasites as well as the blood-brain barrier, collaborating in combat at the second stage of several of these infections. Based on these considerations, the aim of this review was to present an update of the potential of EOs, their fractions, and their chemical constituents, against some neglected diseases, including American and African trypanosomiasis, leishmaniasis, and arboviruses, specially dengue