Ras-p53 genomic cooperativity as a model to investigate mechanisms of innate immune regulation in gastrointestinal cancers

Despite increasingly thorough mechanistic understanding of the dominant genetic drivers of gastrointestinal (GI) tumorigenesis (e.g., Ras/Raf, TP53, etc.), only a small proportion of these molecular alterations are therapeutically actionable. In an attempt to address this therapeutic impasse, our group has proposed an innovative extreme outlier model to identify novel cooperative molecular vulnerabilities in high-risk GI cancers which dictate prognosis, correlate with distinct patterns of metastasis, and define therapeutic sensitivity or resistance. Our model also proposes comprehensive investigation of their downstream transcriptomic, immunomic, metabolic, or upstream epigenomic cellular consequences to reveal novel therapeutic targets in previously “undruggable” tumors with high-risk genomic features. Leveraging this methodology, our and others’ data reveal that the genomic cooperativity between Ras and p53 alterations is not only prognostically relevant in GI malignancy, but may also represent the incipient molecular events that initiate and sustain innate immunoregulatory signaling networks within the GI tumor microenvironment, driving T-cell exclusion and therapeutic resistance in these cancers. As such, deciphering the unique transcriptional programs encoded by Ras-p53 cooperativity that promote innate immune trafficking and chronic inflammatory tumor-stromal-immune crosstalk may uncover immunologic vulnerabilities that could be exploited to develop novel therapeutic strategies for these difficult-to-treat malignancies

Ponte miocárdica: revisão de literatura

Introdução: A ponte do miocárdio (PM) trata-se de uma patologia congênita coronariana onde um ou mais feixes de músculo cardíaco envolvem um segmento da artéria coronária, sendo a mais comum a artéria anterior esquerda. Objetivo: realizar uma revisão de literatura sobre ponte do miocárdio. Justificativa: A escassez na literatura sobre a PM objetivou a realização desse projeto. Metodologia: A pesquisa realizada neste trabalho é uma revisão integrativa de literatura. Foram realizadas buscas no PubMed, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Scielo utilizando os descritores “myocardial bridging” e “ponte miocárdica”, sendo pesquisados apenas artigos de meta-análise e artigos de revisão. Desenvolvimento: Na maioria dos casos, a PM trata-se de uma patologia benigna e por isso bastante subdiagnosticada, mas nos pacientes sintomáticos manifestações da PM se assemelham à angina típica ou atípica e, em alguns casos, o próprio infarto agudo do miocárdio. A Cineangiocoronariografia é o exame padrão ouro para o diagnóstico da PM. Nos pacientes sintomáticos a primeira linha consiste no tratamento farmacológico utilizando betabloqueadores e bloqueadores de canais de cálcio, nos pacientes refratários estão indicados procedimentos invasivos. Considerações finais: Portanto, a PM pode resultar em quadros mais graves e até mesmo morte súbita sendo necessário a investigação desta patologia nos pacientes após a terceira década de vida com quadro clínico sugestivo, sendo recomendado para esses pacientes o início do tratamento farmacológico

Vida quilombola na comunidade de Itacuruçá, Pará

O artigo objetiva descrever as relações entre saúde e processos históricos em uma comunidade quilombola da Região Norte do Brasil. Metodologicamente, mobilizou-se o estudo etnográfico, com uso do diário de campo e do método observacional. A coleta foi realizada entre julho de 2021 e fevereiro de 2022, a partir de três visitas in loco à comunidade quilombola de Itacuruçá, pertencente à zona rural do município de Abaetetuba (PA). Os resultados foram analisados, a partir dos pressupostos da Determinação Social da Saúde, com emprego da análise de conteúdo. Dessa maneira, identificou-se os seguintes elementos na análise temática: ambiência e acessibilidade; cultura e modo de vida; e redes sociais e de saúde. Conclui-se que o modo de vida, os processos históricos e as dinâmicas do modelo econômico hegemônico são observados no contexto da comunidade, possuindo intervenções pontuais e limitadas em saúde, em virtude do isolamento geográfico e do acesso restrito a serviços dessa natureza.

Motivações e consequências do descumprimento dos esquemas de imunização no século XXI

RESUMO: A vacinação almeja induzir a resposta imune aos patógenos nos indivíduos antes de sua exposição a eles. A hesitação vacinal seja por falta de informação, seja por vinculação a grupos antivacina representa risco à saúde individual e à saúde coletiva. Avaliar as motivações do descumprimento dos esquemas de imunização e suas consequências no âmbito da imunidade coletiva. Por meio da análise de cinco artigos originais, publicados entre 2016 e 2019, obtidos via Google Acadêmico, SciELO e PubMed com o uso dos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS): “Anti-Vaccination Movement”, “cobertura de vacunación” e “movimento contra vacinação”. As crenças filosóficas e religiosas, os supostos estudos, que revelam ligação da vacinação com a Doença de Crohn e o Transtorno do Espectro Autista (TEA), a oposição ao interesse da indústria farmacêutica na imunização e a desconfiança acerca da segurança e da eficácia vacina fundamentam os movimentos contra vacinação, enquanto, entre a população leiga não organizada, a hesitação vacinal se justifica pela baixa percepção do risco das doenças preveníveis por vacinas, pela noção de que essas enfermidades estão erradicadas, controladas ou são de fácil tratamento e, para algumas regiões periféricas, pela dificuldade de acesso aos serviços de saúde. Sobre as consequências, aponta-se o declínio da imunidade coletiva devido à redução da cobertura vacinal que corrobora o ressurgimento de epidemias de doenças infectocontagiosas para as quais possuem vacinas como o sarampo, a febre amarela e a coqueluche. O problema da hesitação às vacinas não será solucionado apenas pelo endurecimento da legislação que a preconiza, mas sua resolução passa pelo esclarecimento da população sobre a importância, eficácia e segurança das vacinas, bem como de seus efeitos possíveis colaterais e adversos, de modo a reduzir o medo e a disseminação de informações equivocadas e elevar a autonomia do cidadão no cumprimento de suas obrigações de vacinação. &nbsp

Ser e estar ansioso: a busca de plantas medicinais e fitoterápicos no tratamento do transtorno de ansiedade generalizado e a influência das políticas públicas

A ansiedade pode ser entendida sob diferentes óticas, como um sentimento desagradável relacionado ao medo e a apreensão que gera desconforto, ou como uma resposta fisiológica do organismo desencadeada por eventos. Para o tratamento dos transtornos relacionados a ansiedade, são utilizados medicamentos e associados a eles estão a prática de atividade física e a mudança dietética. No entanto, muitos desses medicamentos apresentam efeitos adversos indesejados, o que leva o paciente a buscar por novas alternativas. Nesse cenário, surge o uso dos fitoterápicos, os quais são obtidos, exclusivamente, de matérias-primas vegetais. A presente revisão sistemática com metanalise estatística objetivará verificar se o uso da fitoterapia está diretamente ligado ao alívio dos sintomas da ansiedade em pesquisas realizadas entre 2015 a 2021 em uma perspectiva cienciométrica. Para a realização dessa revisão sistemática com análise estatística, as seguintes variáveis respostas serão coletadas: (i) Ano de publicação dos artigos encontrados dentro do objetivo deste trabalho; (ii) Periódico em que o artigo foi publicado; (iii) Primeiro autor do artigo encontrado; (iv) Resultados estatisticamente positivos para a ansiedade e fitoterápicos/plantas medicinais; (v) Diferentes quantidades de uso em ansiolíticos e fitoterápicos utilizadas nas metodologias das pesquisas; (vi) Resultados sobre utilização de plantas medicinais (vii) Estado brasileiro no qual a pesquisa foi desenvolvida. Com estas variáveis, será possível mensurar descrever características sobre o transtorno de ansiedade, seu impacto sobre as pessoas, e a utilização de plantas medicinais/fitoterápicos em comparação com o uso de outras drogas

Segurança do uso de Medicamentos Biológicos para o tratamento de Artrite Reumatoide durante a gestação

RESUMO: A Artrite Reumatoide é uma doença sistêmica crônica e autoimune que acomete aproximadamente 0,5 a 1% da população geral e afeta mais mulheres do que homens, sendo diagnosticada principalmente em mulheres em idade fértil. O estudo tem como objetivo avaliar a segurança da administração, durante a gestação, dos Medicamentos Modificadores do Curso da Doença Biológicos da classe anti-TNF aprovados noBrasil para o tratamento de Artrite Reumatoide, enfatizando o desfecho materno-fetal. A busca literária foi realizada por meio de 16 artigos, sendo 15 originais e 1 revisão, publicados entre 2011 e 2020, obtidos via PubMed Central, Wiley Online Library e British Medical Journal com o uso dos Descritores em Ciências da Saúde e booleanos: “Infliximab and pregnancy”, “Certolizumab and pregnancy”, “Anti-TNF and pregnancy”, “adverse events and Anti-TNF and rheumatoid arthritis”, “arthritis and teratogenisis”, "rheumatoid arthritis and pregnancy treatment". Também foram considerados os pareceres do Ministério da Saúde, da Sociedade Brasileira de Reumatologia, do American College of Obstetricians and Gynecologists e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Os estudos mostraram que os potenciais riscos dos medicamentos estudados temestreita relação com o período gestacional e com o transporte transplacentário. Nesse sentido, os resultados foram elencados nas seguintes categorias: riscos associados ao trimestre de exposição, relação com o transporte transplacentário, desfecho do parto, ocorrência de infecções puerperais e neonatais e malformações congênitas. Os estudos revisados neste trabalho não demonstraram aumento do risco de malformações congênitas, de infecções neonatais e puerperais, de parto prematuro e do risco de baixopeso ao nascer. O planejamento e a decisão compartilhada a respeito do tratamento nesse período é fundamental para segurança materno-fetal durante e após a gestação

Papel da avaliação de fragilidade no pré-operatório de cirurgias vasculares: revisão integrativa da literatura

Cirurgias vasculares são cada vez mais realizadas, especialmente por conta do envelhecimento da população global. Sabe-se que a fragilidade está associada a um maior risco de complicações pós-operatórias e aumento do tempo de permanência hospitalar após cirurgia vascular. Além disso, pacientes frágeis frequentemente apresentam múltiplas comorbidades associadas que aumentam o risco de desfechos indesejados. Dessa forma, o presente estudo objetivou investigar a importância da avaliação de fragilidade sobre os resultados pós-operatórios de pacientes candidatos a cirurgias vasculares. Trata-se de uma revisão integrativa da literatura, realizada pela seleção de artigos científicos originais de bibliografias nacionais e internacionais, que abordem as variáveis envolvidas na aplicação da avaliação de fragilidade no pré-operatório de cirurgias vasculares. Atualmente compreende-se que as medidas de fragilidade têm um efeito maior e um valor discriminativo mais alto para prever eventos adversos do que apenas a idade de forma isolada. A utilização de métodos avaliativos da fragilidade no pré-operatório de pacientes eleitos a cirurgias vasculares é fundamental na predição de morbimortalidade e possíveis complicações advindas desses procedimentos. Diversos métodos de avaliação são utilizados para tal finalidade, como o Índice de Fragilidade (FI) e o Índice de Fragilidade Modificado (mFI). O mFI é a ferramenta de avaliação mais difundida em cirurgia vascular, por ser relativamente conveniente e de fácil aplicação, no entanto, a literatura relata uma ampla variedade de abordagens não padronizadas, permitindo a manutenção de índices de morbimortalidade que ainda poderiam ser reduzidos nos serviços vasculares. Assim sendo, a criação de um método específico e padronizado de avaliação de fragilidade nas cirurgias vasculares é de fundamental importância para a segurança da população de pacientes submetidos a esse tipo de procedimento

A importância das visitas técnicas para a formação do aluno de farmácia: relato de experiência / The importance of technical visits for the formation of pharmacy students: an experience report

A formação do farmacêutico envolve aulas teóricas, práticas, estágios curriculares e extracurriculares. Devido a extensa jornada acadêmica (entre 4000 a 5500 h), muitas vezes, não é possível a inclusão de visitas técnicas para que o discente vivencie outras possibilidades profissionais. Deste modo, este trabalho tem como objetivo relatar as experiências vivenciadas durante as visitas técnicas que o grupo Pet-farmácia realizou no ano de 2019, bem como analisar a contribuição destas para a formação do aluno. Foram selecionadas duas empresas que atuam na área de produção de cosméticos em nível de grande indústria e local. Também foi incluído um laboratório de controle de qualidade de alimentos. Após as visitas técnicas, o grupo se reuniu e fez uma análise das experiências vivenciadas e contribuições para a formação. Em cada cenário, os alunos puderam observar o papel do farmacêutico e sua contribuição para a equipe. As realidades de uma empresa Nacional e Local são bastante diferentes, bem como as metas de produção e o tamanho da equipe envolvida, porém, em ambas empresas, o farmacêutico está envolvido na rotina da indústria. No caso do controle de qualidade de alimentos, o farmacêutico realiza as atividades analíticas e emite laudos técnicos. Vivenciar estas realidades de perto, permitiu ao grupo ampliar sua visão do exercício da profissão farmacêutica, que no estado do Pará atuam, principalmente, em farmácias comunitárias, hospitalares, análises clínicas e estética. Além disso, permitiu fazer uma conexão das atividades teórico-práticas com a realidade da produção de cosméticos e controle de qualidade de medicamentos. Em síntese, as visitas técnicas podem ser uma importante estratégia para apresentação de novas possibilidades profissionais e excelente cenário de aprendizagem

Abstract C020: Neutrophil-mediated stromal-tumor IL-6/STAT-3 signaling underlies the association between neutrophil-to-lymphocyte ratio dynamics and chemotherapy response in localized pancreatic cancer: A hybrid clinical-preclinical study

Abstract Background: Partial/complete pathologic response following neoadjuvant chemotherapy (NAC) in pancreatic cancer (PDAC) patients undergoing pancreatectomy is associated with improved survival. We sought to determine whether neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) dynamics predict pathologic response following chemotherapy in PDAC, and if manipulating NLR impacts chemosensitivity in preclinical models and uncovers potential mechanistic underpinnings underlying these effects. Methods: Pathologic response in PDAC patients (n=94) undergoing NAC and pancreatectomy (7/2015-12/2019) was dichotomized as partial/complete or poor/absent (case-cohort design). Bootstrap-validated multivariable models assessed associations between pre-chemotherapy NLR (%neutrophils÷%lymphocytes) or NLR dynamics during chemotherapy (ΔNLR=pre-surgery—pre-chemotherapy NLR) and pathologic response, disease-free survival (DFS), and overall survival (OS). To preclinically model effects of NLR attenuation on chemosensitivity, C57BL/6 mice (n=8-10/arm) were orthotopically injected with KrasG12D/+;Trp53fl/+;PdxCre(KPC) cells and randomized to vehicle, NLR-attenuating anti-Ly6G, gemcitabine/paclitaxel, or gemcitabine/paclitaxel+anti-Ly6G treatments. Results: In 94 PDAC patients undergoing NAC (median:4 months), pre-chemotherapy NLR (P<0.001) and ΔNLR attenuation during NAC (P=0.002) were independently associated with partial/complete pathologic response. An NLR score=pre-chemotherapy NLR+ΔNLR correlated with DFS (P=0.006) and OS (P=0.002). Upon preclinical modeling, combining NLR-attenuating anti-Ly6G treatment with gemcitabine/paclitaxel—compared with gemcitabine/paclitaxel or anti-Ly6G alone—not only significantly reduced tumor burden and metastatic outgrowth, but also augmented tumor-infiltrating CD107a+-degranulating CD8+ T-cells (P<0.01) while dampening inflammatory cancer-associated fibroblast (CAF) polarization (P=0.006) and chemoresistant IL-6/STAT-3 signaling in vivo. Neutrophil-derived IL-1β emerged as a novel mediator of stromal inflammation, inducing inflammatory CAF polarization and CAF-tumor cell IL-6/STAT-3 signaling in ex vivo co-cultures. Conclusions: Therapeutic strategies to mitigate neutrophil-CAF-tumor cell IL-1β/IL-6/STAT-3 signaling during NAC may improve pathologic responses and/or survival in PDAC. Citation Format: Iago De Castro Silva, Anna Bianchi, Nilesh Deshpande, Prateek Sharma, Siddharth Mehra, Peter Hosein, Deukwoo Kwon, Nipun Merchant, Jashodeep Datta. Neutrophil-mediated stromal-tumor IL-6/STAT-3 signaling underlies the association between neutrophil-to-lymphocyte ratio dynamics and chemotherapy response in localized pancreatic cancer: A hybrid clinical-preclinical study [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Pancreatic Cancer; 2022 Sep 13-16; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(22 Suppl):Abstract nr C020

Abstract C031: Targeting granulocytic MDSC-derived inflammasome activation to overcome stromal inflammation in pancreatic cancer

Abstract Objective: The major drivers of therapeutic resistance in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) are myeloid cell-derived signaling that sustains immune tolerance/exclusion, and interleukin-1 (IL-1)-mediated inflammatory polarization of cancer-associated fibroblasts (iCAF) which promotes stromal inflammation by elaborating soluble factors (i.e., CXCL1, IL-6) that further accelerate myeloid chemotaxis. Moreover, we have recently shown that enrichment of pathways related to inflammasome activation-which involves recruitment of ASC complexes culminating in IL-1β generation—is a major contributor to chemoresistance in advanced PDAC patients. However, how these disparate pathways converge to mediate stromal inflammation in PDAC is incompletely understood. Methods: Single-cell RNA sequencing (scRNAseq) and caspase-1 luminescence assays in human and genetically engineered mouse (GEM) PDAC models were interrogated to identify cellular source of inflammasome-derived IL-1β. Gene set enrichment analysis in bulk RNA-sequencing data and signal transduction studies examined novel pathways associated with inflammasome activation in granulocytic myeloid-derived suppressor cells (gMDSC). scRNAseq and ASC-speck formation via confocal microscopy in intratumoral gMDSCs was performed in PKT mice treated with a novel anti-ASC antibody. Results: scRNAseq in human and GEM PDAC models revealed gMDSCs as the dominant source of inflammasome activation-derived IL1B expression. Functionally, caspase-1 activation and ASC-speck formation was strongest in intratumoral gMDSCs, compared with tumor-cell, CAF, macrophage, T-cell, and dendritic cell, compartments. Investigating developmental trajectories of single-cell transcriptomes in intratumoral gMDSCs from Panc02 tumors revealed an activated Cd14+ gMDSC state with strong co-expression of Cxcr2 and Il1b. As such, treatment of PKT GEM and orthotopically injected KPC tumor-bearing mice with CXCR2 inhibitor AZD5069 significantly abrogated inflammasome activation in intratumoral and splenic gMDSCs. In vitro signal transduction and RNA-seq studies revealed cooperativity between Tlr4-Myd88 and Cxcr2-Tpl2-p38 signaling in activating gMDSC-restricted inflammasome signaling. Co-culture of intratumoral gMDSCs and KPC CAFs ex vivo revealed strong induction of CAF-intrinsic Il6/Cxcl1 expression, which was dependent in part on CAF-Il1r1 expression and inflammasome activation in gMDSCs. We next used antibody to target ASC-a common downstream adaptor complex inducing inflammasomes-in vivo. Treatment of PKT mice with this anti-ASC antibody significantly attenuated ASC-speck formation in intratumoral gMDSCs as well as CAF-specific Il6/Cxcl1 expression via scRNAseq. Conclusions: These data uncover granulocytic MDSCs as the dominant source of inflammasome activation derived-IL1β in the PDAC TME, which promotes stromal inflammation via iCAF polarization. Therapeutic approaches-such as anti-ASC treatment-targeting gMDSC-intrinsic inflammasome activation may mitigate stromal inflammation and overcome therapeutic resistance in PDAC. Citation Format: Nilesh Deshpande, Anna Bianchi, Iago De Castro Silva, Vanessa Garrido, Siddharth Mehra, Samara Singh, Ifeanyichukwu Ogobuiro, Nagaraj Nagathihalli, Nipun B. Merchant, Jashodeep Datta. Targeting granulocytic MDSC-derived inflammasome activation to overcome stromal inflammation in pancreatic cancer [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Pancreatic Cancer; 2022 Sep 13-16; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(22 Suppl):Abstract nr C031