Targeting STAT3 and STAT5 in Cancer

Every minute, 34 new patients are diagnosed with cancer globally. Although over the past 50 years treatments have improved and survival rates have increased dramatically for several types of cancers, many remain incurable. Several aggressive types of blood and solid cancers form when mutations occur in a critical cellular signaling pathway, the JAK-STAT pathway; (Janus Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription). Currently, there are no clinically available drugs that target the oncogenic STAT3/5 proteins in particular or their Gain of Function hyperactive mutant products. Here, we summarize targeting approaches on STAT3/5, as the field moves towards clinical applications as well as we illuminate on upstream or downstream JAK-STAT pathway interference with kinase inhibitors, heat shock protein blockers or changing nuclear import/export processes. We cover the design paradigms and medicinal chemistry approaches to illuminate progress and challenges in understanding the pleiotropic role of STAT3 and STAT5 in oncogenesis, the microenvironment, the immune system in particular, all culminating in a complex interplay towards cancer progression

Determinants of Board processes: Trust in the Boardroom

A thesis submitted in partial fulfilment of the requirements of the University of Wolverhampton for the degree of DOCTOR OF PHILOSOPHYAs a response to recent calls for further insights into the factors that trigger board processes, this research investigated the determinants of trust in the boardroom. Following a review of existing literature on boards, a model explicating the hypothesised relationships between trust and its determinants (cognitive conflict, communication efficacy, the perception of board members’ competence, affective conflict, and familiarity), and the moderating effects of board meeting frequency and board tenure, was developed. This model was tested using responses from 97 UK companies. There were two significant findings: the perception of board members’ competence was positively related to trust, whereas affective conflict was negatively related to trust. Previous research has suggested that trust is an important determinant of board effectiveness, and this study contributes to the further understanding of what conditions in the boardroom facilitate or hinder the presence of trust. Thus, this research presents further knowledge on board processes and how they relate to each other. In terms of implications for practice, the research showed why boards of directors should engage in activities such as training and development that increase directors’ perception of each others’ competencies and why emotional conflict in the boardroom should be managed

Evaluación de las Funciones Ejecutivas y su relación con la Comprensión Lectora

El trabajo presentado en esta tesis, se enmarca conceptualmente en la evaluación del Funcionamiento Ejecutivo (FE), entendido como el conjunto de procesos interrelacionados que regulan la conducta orientada a metas (Anderson et al., 2002), con componentes como la Inhibición, la Memoria de Trabajo o la Flexibilidad Cognitiva (Diamond, 2013), y analiza su relación con las habilidades de Comprensión Lectora (CL), logro instrumental de probada influencia sobre el rendimiento infantil durante la escolarización primaria y secundaria. Se inscribe en el contexto de la evaluación psicopedagógica escolar que llevan a cabo los servicios de Orientación en la educación pública. Los dos objetivos generales del estudio son: 1) Identificar un modelo de FE a partir de un conjunto de tareas neuropsicológicas, y de cuestionarios de estimación docente de dificultades ejecutivas, y 2) Analizar la influencia del FE en el nivel de las habilidades de CL adquiridas en la evaluación inicial y su capacidad para predecir el ritmo de desarrollo de la CL en el tiempo. La muestra se compone de 121 escolares con edades entre 6’11 y 12’10 años. Como medidas directas de FE se utilizaron subtests del WISC-IV (Wechsler, 2005), la prueba WMS (Siegel y Ryan, 1989), escalas de la batería ENFEN (Portellano, Martínez-Arias y Zumárraga, 2009), y el FDT (Sedó, 2004), y como medidas indirectas, escalas del inventario BRIEF (Gioia, Isquith, Guy y Kenworthy, 2000). Se evaluaron variables lingüísticas y comprensión lectora mediante el PROLEC-R (Cuetos, Rodríguez, Ruano y Arribas, 2010). Empleando un doble diseño transversal (N=121) y longitudinal con una muestra de seguimiento (N=46), se plantearon cuatro preguntas de investigación. Primera. ¿Es posible identificar un modelo de evaluación de FE? El análisis de correlación canónica entre las medidas directas y estimadas de FE mostró un patrón inconsistente de pesos y porcentajes reducidos de varianza compartida, que evidencian la falta de convergencia entre ambos tipos de medida. Segunda. ¿Cuál es la capacidad predictiva del FE sobre la CL? Los análisis de regresión jerárquica utilizando como predictores indicadores compuestos de Memoria de Trabajo, Flexibilidad e Inhibición, así como escalas del BRIEF, y variables cognitivas y lingüísticas, han evidenciado que el FE contribuye a la predicción de la CL: a) de forma independiente a la capacidad intelectual, b) en mucho menor grado que las variables lingüísticas y, c) también en mayor grado, en todos los casos en los que se evalúa mediante tareas de ejecución a través de medidas directas. Tercera. ¿Se asocian los problemas de CL a un determinado perfil de FE? La comparación de medias entre dos grupos con y sin problemas de CL (PCL: n = 29; SPCL: n = 92) reveló que: a) el grupo PCL muestra menor capacidad en las FE de MT, Flexibilidad e Inhibición evaluadas de forma directa; b) mayores problemas de autoregulación metacognitiva en las estimaciones docentes, pero similares problemas de regulación comportamental (Inhibición); b) la diferencia en el perfil de FE entre los dos grupos es independiente de la capacidad intelectual (ICG). Cuarta. ¿Predice el nivel de FE el desarrollo en el tiempo de las habilidades de comprensión lectora? Un primer análisis de medidas repetidas mostró una marcada evolución de las medidas de FE con tamaños de efectos superiores a 1 d.t. entre la evaluación inicial y la de seguimiento, y un incremento mas moderado en las puntuaciones de CL. El análisis de regresión lineal de efectos múltiples puso de manifiesto, que el modelo que mejor explica la evolución de la CL en el tiempo es el que incluye como predictor el nivel de FE (en Memoria de Trabajo y Flexibilidad) en la primera evaluación. En el caso de la Inhibición, el modelo que mejor predice el cambio incluye tanto el nivel inicial como el incremento en la capacidad de inhibición entre las dos evaluaciones. Se puede concluir a través de las diferentes cuestiones planteadas, que los dos tipos de medida del Funcionamiento Ejecutivo contrastados, no demuestran medir el mismo constructo, a juzgar por la disparidad de resultados sobre un mismo proceso que han evidenciado. Así mismo que, en suma, la medida directa de FE de la Flexibilidad Cognitiva, guarda la mayor relación con la Comprensión Lectora en la muestra explorada en este estudio

La crítica al concepto liberal de justicia en la filosofía de Alasdair MacIntyre

A lo largo de la realización de este trabajo hemos podido darnos cuenta hasta qué punto la justicia constituye un aspecto central en la filosofía de Alasdair MacIntyre y hemos intentado extraer las aplicaciones para el mundo del Derecho que se derivan de su pensamiento. La preocupación por la justicia es una de las constantes a lo largo de toda su trayectoria. Estas características del pensamiento macintyreano no es accidental. El primero de los cuatro capítulos de esta tesis afronta la crítica al liberalismos a lo largo de toda la trayectoria del escocés. La justicia cobra tintes de especial herramienta crítica contra el sistema dominante, que el escocés delimita con el término de moderno-liberal. Las notas críticas de MacIntyre, por tanto, abarcan los aspectos fundamentales de las tradición liberal. Hemos acuñado la expresión "síndrome MacIntyre" para indicar un conjunto de anomalías provocadas por la falta de captación del valor de la tradición, y de la efectividad situación de las tradiciones de las que uno forma parte. El capítulo II está dedicado íntegramente al concepto de justicia en MacIntyre que constituye un fuerte contrapunto a las escuelas de pensamiento dominante en la teoría y filosofía del Derecho presente en la Universidad y en la práctica jurídica anglosajona, que han influido notablemente en nuestro entorno en los últimos años. Se examinan con más detenimiento sus críticas al utilitarismo y a las concepciones liberales de la justicia de John Rawls, Robert Nozick, Ronald Dworkin y Alan Gewirth. Se introduce un desarrollo de las funciones del concepto de justicia en la filosofía de MacIntyre que profundizan en la importancia de este concepto como herramienta crítica, epistemológica y regenerativa. Se repasan con detenimiento aquellos aspectos fundamentales de la justicia que son incompatibles con los desarrollos de los autores modernos: el concepto de mérito, de bien común, de autoridad, de naturaleza teleológica, etc. El punto de partida del libro consiste en la demostración de una conexión conceptual interna entre unas y otras: el resultado de ese entramado es una profundización en el concepto de tradición que no sólo es la prolongación de unos argumentos en el tiempo, sino también la incorporación de esos argumentos a la sociedad. El capítulo III se dedica al tema de la virtud en MacIntyre. Se construye a través de relatos históricos de la filosofía, uno retrospectivo y otro evolutivo, correspondiente a la tradición aristotélico-tomista que MacIntyre ha suscrito. Se analizan con especial detenimiento los estudios de MacIntyre sobre Aristóteles, y Santo Tomás. Se fundamenta el por qué de la superioridad de esta tradición. Se intenta rechazar la acusación de relativismo, y fundamentar un concepto de verdad. El título del capítulo IV es El proyecto reconstructivo de MacIntyre. Se desarrollan los conceptos de "práctica", "comunidad", "tradición" y "unidad de la vida humana" para fundamentar aplicaciones en el campo de la Filosofía Política y el Derecho. El sistema de prácticas, comunidades y tradiciones, junto con la estructura narrativa de la vida humana se encuentran conectadas con un concepto de Ley natural. Se estudian las críticas de MacIntyre al totalitarismo, al nacionalismo y al comunitarismo. Se profundiza en la crítica a las instituciones de la modernidad y se proponen vías de progreso de la tradición aristotélico-tomista que suscribe MacIntyre. Hemos actualizado todos estos aspectos incluyendo el pensamiento de MacIntyre a lo largo de toda su trayectoria, teniendo en cuenta toda su bibliografía. Desde el año 1950 hasta su libro Dependent Rational Animals. Se ha actualizado también una bibliografías primaria y secundaria sobre este autor, y se incluye una cronología amplia de su trayectoria vital y académic