The deubiquitinase USP6 affects memory and synaptic plasticity through modulating NMDA receptor stability

人类与其他动物相比的重要区别在于人类拥有高等认知能力，这种能力集中体现在学习记忆和语言表达方面。厦门大学医学院神经科学研究所王鑫教授团队发现人科动物特异性基因USP6作为一个新的NMDA受体调控因子，可通过去泛素化途径调节NMDA型谷氨酸受体的降解和稳定性，进而调控突触可塑性和学习记忆能力。 本研究工作由王鑫教授指导完成，博士生曾凡伟、马学海与硕士生朱琳为共同第一作者，王鑫教授为通讯作者。Ubiquitin-specific protease (USP) 6 is a hominoid deubiquitinating enzyme previously implicated in intellectual disability and autism spectrum disorder. Although these findings link USP6 to higher brain function, potential roles for USP6 in cognition have not been investigated. Here, we report that USP6 is highly expressed in induced human neurons and that neuron-specific expression of USP6 enhances learning and memory in a transgenic mouse model. Similarly, USP6 expression regulates N-methyl-D-aspartate-type glutamate receptor (NMDAR)-dependent long-term potentiation and long-term depression in USP6 transgenic mouse hippocampi. Proteomic characterization of transgenic USP6 mouse cortex reveals attenuated NMDAR ubiquitination, with concomitant elevation in NMDAR expression, stability, and cell surface distribution with USP6 overexpression. USP6 positively modulates GluN1 expression in transfected cells, and USP6 down-regulation impedes focal GluN1 distribution at postsynaptic densities and impairs synaptic function in neurons derived from human embryonic stem cells. Together, these results indicate that USP6 enhances NMDAR stability to promote synaptic function and cognition.This work was partially supported by the National Natural Science Foundation of China (31871077, 81822014, 81571176 to XW; 81701349 to Hongfeng Z.; 81701130 to QZ; and 81471160 to HS), the National Key R&D Program of China (2016YFC1305900 to XW and HS), the Natural Science Foundation of Fujian Province of China (2017J06021 to XW), the Fundamental Research Funds for the Chinese Central Universities (20720150061 to XW and 20720180040 to ZS), Open Research Fund of State Key Laboratory of Cellular Stress Biology, Xiamen University (SKLCSB2019KF012 to QZ), and China Postdoctoral Science Foundation (2017M612130 to QZ).该研究得到了国家自然科学基金面上项目和优秀青年基金项目的支持

Trisomy 21-induced Dysregulation of Microglial Homeostasis in Alzheimer’s Brains is Mediated by USP25

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种最为常见的与记忆、认知能力退化相关的渐进性神经退行性疾病。唐氏综合征（Down’s syndrome, DS）是早发型阿尔茨海默病的一个重要风险因素，作为最常见的智力障碍遗传疾病，厦门大学医学院神经科学研究所王鑫教授团队揭示了治疗阿尔茨海默病和唐氏综合征新的治疗靶点，并且在小鼠模型上利用USP25小分子抑制剂成功地改善了阿尔茨海默病小鼠的认知功能，缓解了神经退行性病变的病理进程。该研究工作由王鑫教授指导完成，厦门大学医学院助理教授郑秋阳和博士生李桂林完成主要实验工作，王世华、朱琳、高月、邓青芳、张洪峰、张丽珊、吴美玲、狄安洁参与了部分研究工作。厦门大学医学院许华曦、赵颖俊和孙灏教授在研究过程中给予大力帮助和支持，清华大学董晨教授提供了Usp25基因敲除小鼠，厦门大学附属妇女儿童医院周裕林教授和郑良楷博士帮助收集了脑组织样品。Down syndrome (DS), caused by trisomy of chromosome 21, is the most significant risk factor for early-onset Alzheimer’s disease (AD); however, underlying mechanisms linking DS and AD remain unclear. Here, we show that triplication of homologous chromosome 21 genes aggravates neuroinflammation in combined murine DS-AD models. Overexpression of USP25, a deubiquitinating enzyme encoded by chromosome 21, results in microglial activation and induces synaptic and cognitive deficits, whereas genetic ablation of Usp25 reduces neuroinflammation and rescues synaptic and cognitive function in 5×FAD mice. Mechanistically, USP25 deficiency attenuates microglia-mediated proinflammatory cytokine overproduction and synapse elimination. Inhibition of USP25 reestablishes homeostatic microglial signatures and restores synaptic and cognitive function in 5×FAD mice. In summary, we demonstrate an unprecedented role for trisomy 21 and pathogenic effects associated with microgliosis as a result of the increased USP25 dosage, implicating USP25 as a therapeutic target for neuroinflammation in DS and AD.This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (31871077, 81822014, and 81571176 to X.W.; 81701130 to Q.Z.), the National Key R&D Program of China (2016YFC1305900 to X.W.), the Natural Science Foundation of Fujian Province of China (2017J06021 to X.W.), the Fundamental Research Funds for the Chinese Central Universities (20720150061 to X.W.), and the BrightFocus Foundation (A2018214F to Yingjun Zhao). 该研究工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、福建省自然科学基金、厦门大学校长基金的资助和支持

Un langage de description d'architectures multi-dimensionnel pour l'évolution directe et la rétro-évolution de logiciels à base de composants

Les approches basées sur les composants permettent de développer des logiciels en réutilisant des composants existant dans des bibliothèques. La structure d'un tel logiciel produit par assemblage de composants est définie à l'aide d'un langage de description d'architectures (ADL). Les processus de développement sont encore peu adaptés à ce paradigme. Ainsi, les ADL existants ne fournissent pas de véritable support au développement et à l'évolution des architectures logicielles à composants. Cette thèse propose Dedal, un ADL permettant de définir une architecture logicielle à différents niveaux d'abstraction qui correspondent aux étapes du cycle de vie du logiciel : sa spécification, son implémentation et son déploiement. La définition de l'architecture est complétée par un modèle du logiciel à l'exécution. La cohérence entre les différentes définitions d'une architecture doit être assurée : sa définition à un niveau d'abstraction doit être conforme à sa définition à un niveau supérieur. Ce principe permet de contrôler l'évolution d'une architecture, en validant les modifications réalisées à un certain niveau d'abstraction ou en motivant la création d'une nouvelle version pour propager les modifications entre niveaux d'abstraction et rétablir la cohérence. Ces mécanismes préviennent les problèmes d'érosion ou de dérive qui surviennent lors des évolutions entre les différents niveaux de définition des architectures. Un environnement couvrant le cycle de vie complet d'un logiciel à base de composants a été prototypé. Il comporte un atelier, permettant de décrire des architectures avec Dedal, puis un environnement d'exécution, extension des outils Fractal, capable de contrôler l'évolution des architectures déployées. L'évolution à l'exécution est réalisée de façon graduelle, de manière à faire fonctionner et à instrumenter les nouvelles versions pendant une phase de transition, avant de valider définitivement une modification.Component-based approaches promote software development by reuse of existing components from a repository. The structure of such software is described as an assembly of software components using an architecture description language (ADL). Software development processes often do not comply with this paradigm yet. Consequently, existing ADLs do not fully support component-based software architecture development and evolution. This thesis proposes Dedal, an ADL to describe software architectures at several abstraction levels that correspond to the steps of software lifecycle: its specification, its implementation and its deployment. The architecture definition is completed with a runtime model of the software. Consistency between the various definitions of a given architecture must be maintained: its definition at some abstraction level must conform to its definition at a higher abstraction level. This consistency principle enables to control the evolution of architectures either validating changes performed at an abstraction level or motivating the creation of a new version, to propagate changes from an abstraction level to the other and restore their consistency. These mechanisms prevent from architecture erosion or drift which might occur between two different description levels after evolution. An environment that covers the whole lifecycle of component-based software has been prototyped. It includes a CASE tool that supports the Dedal-based description of architectures and a runtime environment that extends Fractal tools to control the evolution of the deployed software. Runtime evolution is performed gradually in order to have new versions run and instrumented during a transition phase before committing changes

Un langage de description d'architectures multi-dimensionnel pour l'évolution directe et la rétro-évolution de logiciels à base de composants

Les approches basées sur les composants permettent de développer des logiciels en réutilisant des composants existant dans des bibliothèques. La structure d'un tel logiciel produit par assemblage de composants est définie à l'aide d'un langage de description d'architectures (ADL). Les processus de développement sont encore peu adaptés à ce paradigme. Ainsi, les ADL existants ne fournissent pas de véritable support au développement et à l'évolution des architectures logicielles à composants. Cette thèse propose Dedal, un ADL permettant de définir une architecture logicielle à différents niveaux d'abstraction qui correspondent aux étapes du cycle de vie du logiciel : sa spécification, son implémentation et son déploiement. La définition de l'architecture est complétée par un modèle du logiciel à l'exécution. La cohérence entre les différentes définitions d'une architecture doit être assurée : sa définition à un niveau d'abstraction doit être conforme à sa définition à un niveau supérieur. Ce principe permet de contrôler l'évolution d'une architecture, en validant les modifications réalisées à un certain niveau d'abstraction ou en motivant la création d'une nouvelle version pour propager les modifications entre niveaux d'abstraction et rétablir la cohérence. Ces mécanismes préviennent les problèmes d'érosion ou de dérive qui surviennent lors des évolutions entre les différents niveaux de définition des architectures. Un environnement couvrant le cycle de vie complet d'un logiciel à base de composants a été prototypé. Il comporte un atelier, permettant de décrire des architectures avec Dedal, puis un environnement d'exécution, extension des outils Fractal, capable de contrôler l'évolution des architectures déployées. L'évolution à l'exécution est réalisée de façon graduelle, de manière à faire fonctionner et à instrumenter les nouvelles versions pendant une phase de transition, avant de valider définitivement une modification.Component-based approaches promote software development by reuse of existing components from a repository. The structure of such software is described as an assembly of software components using an architecture description language (ADL). Software development processes often do not comply with this paradigm yet. Consequently, existing ADLs do not fully support component-based software architecture development and evolution. This thesis proposes Dedal, an ADL to describe software architectures at several abstraction levels that correspond to the steps of software lifecycle: its specification, its implementation and its deployment. The architecture definition is completed with a runtime model of the software. Consistency between the various definitions of a given architecture must be maintained: its definition at some abstraction level must conform to its definition at a higher abstraction level. This consistency principle enables to control the evolution of architectures either validating changes performed at an abstraction level or motivating the creation of a new version, to propagate changes from an abstraction level to the other and restore their consistency. These mechanisms prevent from architecture erosion or drift which might occur between two different description levels after evolution. An environment that covers the whole lifecycle of component-based software has been prototyped. It includes a CASE tool that supports the Dedal-based description of architectures and a runtime environment that extends Fractal tools to control the evolution of the deployed software. Runtime evolution is performed gradually in order to have new versions run and instrumented during a transition phase before committing changes.MONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF

The Solution of Backward Heat Conduction Problem with Piecewise Linear Heat Transfer Coefficient

In the fields of continuous casting and the roll stepped cooling, the heat transfer coefficient is piecewise linear. However, few papers discuss the solution of the backward heat conduction problem in this situation. Therefore, the aim of this paper is to solve the backward heat conduction problem, which has the piecewise linear heat transfer coefficient. Firstly, the ill-posed of this problem is discussed and the truncated regularized optimization scheme is introduced to solve this problem. Secondly, because the regularization parameter is the key factor for the regularization method, this paper presents an improved method for choosing the regularization parameter to reduce the iterative number and proves the fourth-order convergence of this method. Furthermore, the numerical simulation experiments show that, compared with other methods, the improved method of fourth-order convergence effectively reduces the iterative number. Finally, the truncated regularized optimization scheme is used to estimate the initial temperature, and the results of numerical simulation experiments illustrate that the inverse values match the exact values very well

Towards An Architecture-Centric Approach to Manage Variability of Cloud Robotics

Part of IROSInternational audienceCloud robotics is a field of robotics that attempts to invoke Cloud technologies such as Cloud computing, Cloudstorage, and other Internet technologies centered around the benefits of converged infrastructure and shared services forrobotics. In a few short years, Cloud robotics as a newly emerged field has already received much research and industrialattention. The use of the Cloud for robotics and automation brings some potential benefits largely ameliorating the performance of robotic systems. However, there are also some challenges. First of all, from the viewpoint of architecture,how to model and describe the architectures of Cloud robotic systems? How to manage the variability of Cloud roboticsystems? How to maximize the reuse of their architectures? In this paper, we present an architecture approach to easilydesign and understand Cloud robotic systems and manage their variability

Modélisation et vérification formelles en B d’architectures logicielles à trois niveaux

National audienceLa réutilisation est une notion centrale dans le développement à base de composants. Elle permet de construire des logiciels à grande échelle de meilleure qualité et à moindre coût. Afin d’intensifier la réutilisation dans les processus de développement, un ADL à trois dimensions, nommé Dedal, a été proposé. Dedal permet de décrire la spécification, l’implémentation et le déploiement d’une architecture. Chaque définition doit être cohérente, complète et, réutilisant la définition de niveau supérieur, conforme à celle-ci. Cet article présente des règles formelles permettant de préserver et de vérifier ces trois propriétés dans des définitions d’architectures décrites en Dedal. Les règles sont exprimées avec le langage formel B afin d’automatiser leur vérification

Modélisation et vérification formelles en B d’architectures logicielles à trois niveaux

National audienceLa réutilisation est une notion centrale dans le développement à base de composants. Elle permet de construire des logiciels à grande échelle de meilleure qualité et à moindre coût. Afin d’intensifier la réutilisation dans les processus de développement, un ADL à trois dimensions, nommé Dedal, a été proposé. Dedal permet de décrire la spécification, l’implémentation et le déploiement d’une architecture. Chaque définition doit être cohérente, complète et, réutilisant la définition de niveau supérieur, conforme à celle-ci. Cet article présente des règles formelles permettant de préserver et de vérifier ces trois propriétés dans des définitions d’architectures décrites en Dedal. Les règles sont exprimées avec le langage formel B afin d’automatiser leur vérification

Dedal-CDL: Modeling First-class Architectural Changes in Dedal

International audienceIn component-based software engineering, software architectures govern not only software development but also software evolution. Indeed, to efficiently and accurately manage software evolution and guarantee its quality, architecture models should be at the core of the evolution process, be accurately synchronized with the runtime systems and have their changes and version information be completely tracked. As architecture models are often captured by ADLs (Architecture Description Languages), an ADL supporting architecture-centric evolution is required. In this paper, we study how architecture-centric evolution can be supported by the Dedal ADL. We thus propose a dedicated CDL (Change Description Language) which models architectural changes as first-class entities and describes them from a semantic viewpoint

A Formalized Architecture-Centric Evolution Process For Component-based Software System

International audienceSystem quality is key part of software system in industry. It not only directly affects the customers/users' satisfaction, but also influences the entire lifecycle of system products from requirement to maintenance. Many quality assurance development methodologies and standards are proposed. However, software evolution as an another important part in software system lifecycle is less studied from the viewpoint of software quality assurance. Architectures, as the most basic and important factor in modern software engineering, are key to guarantee software system quality by replacing codes. Thus, in this paper, we propose a controlled evolution process based on ADLs and formalized by SPEM standard