ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ВЗРОСЛЫХ. ТРИ НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Background. Еmbryonal tumors of the central nervous system are malignant neoplasms that mainly occur in pediatric patients with a peak incidence at the age of 4 years. These tumors usually have small round blue cell histology and low differentiation.Method and case description. A report of three cases with embryonal CNS tumors of supratentorial localization has been presented. Immunohistochemical analysis classified these tumors as neuroblastoma (2 cases: Syn (+), NSE (+), CD (+) and Ki67 10/40 %; ages were 33 and 52 years) or ganglioneuroblastoma (1 case: Syn (+), NSE (+), CD 99 (+) and Ki67 40 %; age was 37 year). All patients underwent RT in a total dose of 60 Gy delivered to the area of the removed tumor and 6 cycles of adjuvant chemotherapy: patients with neuroblastoma received chemotherapy using EP regimen (cisplatin + etoposide), and patient with ganglioneuroblastoma received temozolomide.Results. An objective response to therapy was achieved in all 3 patients. The relapse-free survival (RFS) in the first case of neuroblastoma was 51 months, the overall survival (OS ) was more than 105 months (8 years 9 months); in the second case of neuroblastoma, RFS was 25 months 2 weeks and OS was more than 26 months. Both neuroblastomas contained ID H1(R132H) mutation. In the patient with ganglioneuroblastoma, the RFS was 87 months, and the OS was over 93 months (7 years, 9 months, 3 weeks).Conclusion. Supratentorial embryonal tumors of the central nervous system in adults are exceptionally rare and have a relatively favorable response to the standard treatment.Актуальность. Эмбриональные опухоли центральной нервной системы –  злокачественные новообразования, которые преимущественно встречаются у пациентов  детского возраста c пиком заболевания в 4 года. По своим морфологическим характеристикам данные опухоли относятся к группе мелкокруглоголубоклеточных и  низкодифференцированных, поэтому гистологическая диагностика сопряжена с определенными трудностями. Метод и описание случаев. Представлены три клинических наблюдения пациентов с эмбриональными опухолями центральной нервной системы супратенториальной  локализации. В двух случаях (возраст пациентов – 33 и 52 года) при иммуногистохимии  верифицирована нейробластома (syn (+), Nse (+), cd (+) и Ki67 10/40 %) и в третьем (возраст – 37 лет) – ганглионейробластома (syn (+), Nse (+), cd99  (+) и Ki67 40 %). Всем пациентам проведена лучевая терапия СОД 60 Гр на область оперативного вмешательства и 6 циклов химиотерапии в адъювантном режиме: больные с нейробластомой получили химиотерапию по схеме ep (цисплатин + этопозид), пациент с ганглионейробластомой – темозоломид. Результат. В каждом случае в результате лечения был получен объективный ответ.  Безрецидивная продолжительность жизни в первом случае (нейробластома) составила 51 мес, общая продолжительность жизни – более 105 мес (8 лет 9 мес); во втором  случае (нейробластома) – 25 мес 2 нед и более 26 мес соответственно, у пациента с ганглионейробластомой  безрецидивная продолжительность жизни составила 87 мес, общая продолжительность жизни – более 93 мес (7 лет 9 мес 3 нед). Заключение. Эмбриональные опухоли центральной нервной системы у взрослых являются исключительно редкими новообразованиями, которые отличаются длительным ответом на стандартные лечебные воздействия

ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА MGMT У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНОЙ ГЛИОБЛАСТОМОЙ ПОСЛЕ РЕЦИДИВА. ВЛИЯНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК И ЭКСПРЕССИИ ГЕНА MGMT НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ

 Background. Over the past 10–15 years, there has been a clearer understanding of the processes occurring in cells of the primary glioblastoma. However, the change in MGMT gene expression and its role after disease relapse remain understudied. Purpose: to study changes in MGMT gene expression in case of recurrent primary glioblastoma after the standard therapy; to determine influence of  clinical factors and MGMt gene expression on relapse-free survival of patients. Materials and Methods. We carried out a prospective analysis of clinical and molecular genetic characteristics of 21 patients aged from 28 to 63 with primary glioblastoma before and after recurrence. Relative mRna expression of MGMT gene and mutations in IDH1/IDH2 genes were determined in surgical biopsies using PCR techniques. after the first surgery, all patients received radiation therapy (60 Gy) and chemotherapy with adjuvant temozolomide (2–18 cycles). the second-line chemotherapy was performed in 17 (80.9 %) patients, and 8 patients received (47 %, 8/17) temozolomide.Results. the relationship between the progression-free survival (PFs) and mRna expression of MGMT gene (73.5 vs 33 weeks, p=0.013) and objective response to therapy (88 vs 36 weeks, p=0.046) was found. The number of cycles of first-line chemotherapy with temozolomide influenced the duration of the first PFs (65 weeks vs 21.5 weeks, p=0,07). the first PFs was not affected by patients’ age (p=0.64), sex (p=0.17), Karnofsky performance scale index (p=0.43), extent of brain damage (p=0.41) and extent of the resection (p=0.27). after onset of relapse, mRna expression of MGMT gene remained  the same, being 66.7 % (14/21). The increased expression was observed in 23.8 % (5/21) of cases, and decreased gene expression was observed in 9.5 % (2/21) of cases. the second PFs was affected by the extent of tumor resection, although there were no statistically significant differences (p=0.52). the effect of mRna expression of MGMT gene on the median second PFs was not revealed (p=0.39). no objective response to therapy was found in patients with a low mRna expression of MGMT gene. Conclusion. Recurrent glioblastoma becomes more resistant to further therapy. With the development of tumor recurrence, the predictive value of MGMT gene is lost and the role of the extent of cytoreductive surgery increases.  Актуальность. За последние 10–15 лет сложилось представление о биологических процессах, происходящих в клетках первичной глиобластомы. В настоящее время  остаются неизученными изменение экспрессии гена MGMT и его роль после рецидива заболевания. Цель исследования – изучить изменение экспрессии гена  MGMT при рецидивировании первичной глиобластомы  после стандартной терапии и определить влияние клинических факторов и экспрессии гена MGMT на безрецидивную выживаемость больных. Материал и методы. Проведен проспективный анализ клинических и молекулярно-генетических характеристик 21 пациента в возрасте от 28 до 63 лет с глиобластомой до и после рецидива. Экспрессия мРнк гена MGMT и мутации в  генах IDH1 и IDH2 определялись при помощи ПЦР-методик  в материалах от первой и второй операций. Все пациенты  после первой операции получали лучевую терапию (60 Гр) и химиотерапию темозоломидом (2–18 циклов). Вторая  линия химиотерапии проведена 17 (80,9 %) пациентам и в 8  (47 %, 8/17) случаях – темозоломидом. Результаты. Установлена зависимость первого безрецидивного периода от экспрессии мРнк гена MGMT (73,5 нед vs 33 нед, р=0,013) и от наличия объективного ответа на терапию (88 нед vs 36 нед, р=0,046). Число циклов химиотерапии темозоломидом в 1-й линии повлияло на длительность первого безрецидивного периода с тенденцией к достоверности (65 нед vs 21,5 нед, р=0,07). не  отмечено влияния возраста (р=0,64), пола (р=0,17), функционального статуса по шкале карновского (р=0,43),  объема поражения (р=0,41) и степени циторедукции (р=0,27). При рецидивах экспрессия мРнк гена MGMT  осталась прежней в 66,7 % (14/21), повышение экспрессии  наблюдалось в 23,8 % (5/21), снижение – в 9,5 % (2/21). на второй безрецидивный период оказала влияние степень  циторедукции, хотя статистически значимых различий получено не было (р=0,52). Влияния экспрессии мРнк гена  MGMT на медиану второго безрецидивного периода не  выявлено (p=0,39). ни у одного больного с низкой  экспрессией гена MGMT не был зарегистрирован объективный ответ на терапию. Заключение. Глиобластома при рецидивировании становится все более устойчивой к дальнейшей терапии. С  развитием рецидива опухоли ген MGMT теряет свое предиктивное значение, и на фоне этого возрастает роль  степени циторедукции.

Внутриопухолевая морфологическая и молекулярно-генетическая гетерогенность в астроцитомах разной степени злокачественности в материале от первой операции

Introduction. Intratumor heterogeneity is one of the key reasons for unfavourable prognosis in malignant tumors. Astrocytic tumors are known to develop therapy resistance inevitably during the course of disease. One of possible reason is tumor heterogeneity. Purpose. The aim of this work was to assess the intratumor morphologic and molecular heterogeneity in diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytomas and primary glioblastomas. Material and methods. We conducted morphologic (n=22) and molecular-genetic (n=8) analysis of surgical specimens obtained from primarily operated glioblastoma giv (gb), anaplastic astrocytomas giii (aa) and diffuse astrocytoma gii (da) patients aged 18 years and older in whom total or subtotal tumor resection was performed. Tissue sampling for the analysis was performed from 5 equidistant areas of each tumor. Morphologic diagnosis was established according to who classification of central nervous system tumors (2007/2016). Mgmt, c-kit, top2a, pdgfr-α, ercc1, vegf genes mrnaexpression was assessed by rt-pcr. Idh1 and idh2 mutational status was evaluated by allele-specific pcr. Results. Morphologic heterogeneity was evident in 72,7 % tumors (16/22) overall. Heterogeneity was observed in 68,8 % (11/16) of gb, 80 % (4/5) of aa and in the only case of da. In 50 % of cases at least 3 different morphologic variants were seen in different areas of the tumor. This morphologic heterogeneity presented as the combination of different grades of anaplasia (gii – giv) in one tumor. Molecular profile was assessed in 48 expression analysis of genes: mgmt, c-kit, top2a, pdgfr-α, ercc1, vegf from 8 patients. Intratumoral molecular heterogeneity was revealed in 41,7 % of cases (20/48). Conclusion. The presence of intratumoral heterogeneity should be taken into account during surgery for adequate tumor sampling for histologic and molecular analysis which is critical for proper assessment of prognosis and following treatment planning.Введение. Внутриопухолевая гетерогенность является одним из ключевых факторов неблагоприятного прогноза в лечении пациентов со всеми онкологическими заболеваниями. Астроцитарные новообразования неизбежно рецидивируют с приобретением резистентности к дальнейшей терапии. Одна из возможных причин – это гетерогенность опухоли. Цель исследования – определить наличие морфологической и молекулярно-генетической гетерогенности в первичной глиобластоме, анапластической астроцитоме и диффузной астроцитоме. Материал и методы. Проведено проспективное исследование с анализом морфологических (n=22) и молекулярно-генетических характеристик (n=8) впервые прооперированных пациентов с глиобластомой giV (ГБ), анапластической астроцитомой giii (АА) и диффузной астроцитомой gii (ДА) в возрасте от 18 лет и старше. Забор образцов опухолевой ткани производился из 5 равноудаленных точек одного опухолевого узла при субтотальном и близко к тотальному удалении. Были получены 110 фрагментов опухолевой ткани. Гистологический диагноз ставился в каждом образце опухоли согласно классификации ВОЗ опухолей ЦНС (2007/2016). Относительная экспрессия мРНК генов: MGMT, C-kit, TOP2α, PDGFR-α, ERCC1, VEGF и мутации в генах IDH1 и IDH2 определялись при помощи ПЦР-методик. Результаты. Морфологическая внутриопухолевая гетерогенность была выявлена в 72,7 % случаев (16/22). В первичной ГБ гетерогенность наблюдалась в 68,8 % (11/16), в АА – в 80 % (4/5) и в единственном случае ДА. В 50 % случаев опухоль была гетерогенна в 3 и более фрагментах из пяти. Морфологическая гетерогенность представляла собой сочетание в одном опухолевом узле морфологических признаков астроцитом разной степени злокачественности – от ДА до ГБ. Внутриопухолевая молекулярно-генетическая гетерогенность была изучена у 8 пациентов в 48 экспрессионных анализах генов MGMT, C-kit, TOP2α, PDGFR-α, ERCC1, VEGF и наблюдалась в 41,7 % (20/48) случаев. Заключение. Присутствие внутриопухолевой гетерогенности следует учитывать во время операции для предоставления оптимального числа фрагментов опухоли на гистологическое и молекулярно-генетическое исследование, что имеет решающее значение для адекватной оценки прогноза и планирования лечения

ИНДИКАТОРЫ РАННЕГО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ВИЧ И ИХ ОЦЕНКА В НЕКОТОРЫХ РЕГИОНАХ РОССИИ

The article describes the first limited experience of early warning indicators (EWIs) of HIV drug resistance recommended by WHO; information on their content and order of use is given. The results of EWIs survey performed in 2016 in nine Russian cities: Blagoveshchensk, Vladivostok, Yekaterinburg, Izhevsk, Krasnodar, Perm, Saint-Petersburg, Khanty-Mansiysk, and the Moscow Region — are presented. The on-time pill pick up indicators were optimal, &gt;90% in four centers (44,4%), all others showed intermediate resulеs (80–90%). The retention rate was over 85% in six of the nine regions (66,6%). Two of the nine regions (22,2%) reported the existence of stock-outs in the supply of antiretroviral drugs. Bi-and monotherapy with antiretroviral drugs was administered to patients in three regions (33,3%). Suppression of viral load to values less than 1000 copies RNA/ml in more than 85% of patients was achieved only in three regions (33,3%). The conclusion was made concerning the necessity to implement the monitoring of HIV drug resistance in Russia as soon as possible, including an analysis of the EWIs and other types of monitoring studies.В статье описаны результаты первого ограниченного опыта применения индикаторов раннего предупреждения лекарственной устойчивости вируса иммунодефицита человека, рекомендованных ВОЗ; приводятся сведения об их содержании и порядке применения. Представлены результаты исследования индикаторов, выполненного в 2016 году в девяти городах России: Благовещенске, Владивостоке, Екатеринбурге, Ижевске, Краснодаре, Перми, Санкт-Петербурге, ХантыМансийске, а также в Московской области. Показатели индикатора своевременности получения препаратов составили оптимальное значение, &gt;90%, в четырех центрах (44,4%), все остальные показали промежуточный результат (80– 90%). Показатель удержания на терапии превышал 85% в шести из девяти регионов (66,6%). О существовании перерывов в поставках антиретровирусных препаратов сообщили два из девяти регионов (22,2%). Би- и монотерапию антиретровирусными препаратами назначали пациентам в трех регионах (33,3%). Подавления вирусной нагрузки до значений менее 1000 копий РНК/мл у более 85% пациентов удалось добиться лишь в трех регионах (33,3%). Сделан вывод о необходимости скорейшего внедрения слежения за лекарственной устойчивостью ВИЧ в России, включающего анализ индикаторов раннего предупреждения и прочие виды мониторинговых исследований.</p