Effects of high doses of selenium, as sodium selenite, in septic shock: a placebo-controlled, randomized, double-blind, phase II study

INTRODUCTION: Sepsis is associated with the generation of oxygen free radicals and (lacking) decreased selenium plasma concentrations. High doses of sodium selenite might reduce inflammation by a direct pro-oxidative effect and may increase antioxidant cell capacities by selenium incorporation into selenoenzymes. We investigated the effects of a continuous administration of high doses of selenium in septic shock patients. METHODS: A prospective, multicentre, placebo-controlled, randomized, double-blind study was performed with an intention-to-treat analysis in severe septic shock patients with documented infection. Patients received, for 10 days, selenium as sodium selenite (4,000 μg on the first day, 1,000 μg/day on the nine following days) or matching placebo using continuous intravenous infusion. The primary endpoint was the time to vasopressor therapy withdrawal. The duration of mechanical ventilation, the mortality rates in the intensive care unit, at hospital discharge, and at 7, 14, 28 and 180 days and 1 year after randomization, and adverse events were recorded. RESULTS: Sixty patients were included (placebo, n = 29; selenium, n = 31). The median time to vasopressor therapy withdrawal was 7 days in both groups (95% confidence interval = 5–8 and 6–9 in the placebo and selenium groups, respectively; log-rank, P = 0.713). The median duration of mechanical ventilation was 14 days and 19 days in the placebo and selenium groups, respectively (P = 0.762). Mortality rates did not significantly differ between groups at any time point. Rates of adverse events were similar in the two groups. CONCLUSION: Continuous infusion of selenium as sodium selenite (4,000 μg on the first day, 1,000 μg/day on the nine following days) had no obvious toxicity but did not improve the clinical outcome in septic shock patients. Trial Registration = NCT00207844

Intérêt des composés séléniés dans le diagnostic et le traitement du choc septique (approche pharmacologique)

Les composés séléniés, oxydants et antioxydants lors de l'incorporation du sélénium (Se) dans les enzymes séléniés, pourraient avoir un intérêt diagnostique précoce et un intérêt thérapeutique dans le choc septique (CS). Cette thèse a évalué (i) la valeur de la sélénoprotéine-P (Sel-P) comme marqueur précoce des états septiques sévères et (ii) l'intérêt du sélénite de sodium (Na SeO ) dans le traitement du signal du CS. La Sel-P et l'activité glutathion peroxydase (GPx) plasmatiques ont été dosées chez 22 patients de réanimation et 7 volontaires sains. À l'admission, la Sel-P (et non la GPx) était diminuée (-70 %) chez les patients septiques, avec une diminution plus importante chez les patients les plus graves. L'efficacité et la tolérance d'une administration continue de Na SeO (Se 4 mg le 1er jour, puis 1 mg/j sur 9 jours) ont été évaluées chez 60 patients en CS dans un essai multicentrique, contrôlé contre placebo, randomisé, en double-aveugle. Cet essai n'a montré ni effet bénéfique notable, contrairement à un essai similaire ayant administré le Na SeO en bolus, ni effet négatif. Chez 21 brebis en CS, le Se plasmatique a diminué 10 h avant l'augmentation du lactate. Des concentrations cytotoxiques en Na SeO ont été obtenues en bolus et non en administration continue. Seul le bolus a entraîné des effets bénéfiques (temps de survie, hémodynamique, microcirculation et lactate). La Sel-P pourrait être un marqueur précoce de gravité dans les états septiques. La cytotoxicité du Na SeO à concentration élevée dans le sang pourrait réduire l'activité des cellules phagocytaires hyperactivées ouvrant un nouvel axe thérapeutique du CS par des médicaments séléniés oxydants.Selenocompounds, either oxidant or anti-oxidant when the selenium atom (Se) is incorporated in selenoenzymes, could have early diagnostic and therapeutic interest in septic shock (SS). This thesis evaluated (i) the value of selenoprotein-P (Sel-P) as an early marker of severe septic syndromes and (ii) the interest of sodium selenite (Na SeO ) as an initial treatment for SS. Plasma Sel-P concentration and gluthation peroxidase (GPx) activity were measured in 22 intensive care patients and 7 healthy volunteers. On admission, Sel-P (but not GPx) was decreased (-70%) in septic patients, the most important decrease being observed in the most severe patients. The efficacy and tolerance of a continuous administration of Na SeO (Se 4 mg on day 1, then 1 mg/d during 9 days) were studied in 60 SS patients in a placebo-controlled, randomised, double-blind multicenter study. No effect (either beneficial or deleterious) was observed contrasting with the results of a comparable study in which Na SeO was administrated in bolus. In 21 sheep in SS, Se plasma concentration decreased 10 h before plasma lactate increased. Na SeO cytotoxic concentrations were obtained after bolus but not after continuous administration. Beneficial effects (survival time, hemodynamics, microcirculation and lactate) were only observed after bolus administration but not after continuous administration. Sel-P may be an early marker of severity in septic syndromes. The toxicity of Na SeO at high concentrations in blood could reduce the activity of the hyperstimulated phagocytic cells opening a new therapeutic field in SS treatment based on oxidant selenocompounds.RENNES1-BU Santé (352382103) / SudocSudocFranceF

La sélénoprotéine P (un marqueur dans le choc septique ?)

PARIS-BIUM (751062103) / SudocCentre Technique Livre Ens. Sup. (774682301) / SudocSudocFranceF

Critically elucidating the role of selenium

SCOPUS: re.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

Composés séléniés et selenium, quelle place en réanimation

L’atteinte de l’endothélium et le stress oxydant occupent une place majeure dans la dysfonction de la microcirculation précédant les défaillances multiviscérales du choc septique et des syndromes voisins. Le sélénium (Se) est un atome à la fois oxydant et antioxydant. En tant qu’élément trace essentiel, indispensable aux enzymes séléniés, il a un rôle antioxydant majeur chez l’homme. Par ailleurs, les composés non organiques séléniés, comme le sélénite de sodium, sont des oxydants à des degrés variables et sont dès lors des poisons dangereux. Chez le sujet sain, 55 % du Se plasmatique est incorporé dans la sélénoprotéine-P (Sel-P). La Sel-P se fixerait sur l’endothélium activé pour le protéger, d’où la diminution précoce de la sélénémie dans le choc septique. Il reste à prouver formellement que la Sel-P est, dans le sepsis, un marqueur précoce de l’atteinte de l’endothélium et des défaillances viscérales. En réanimation, lors d’un choc septique, l’apport précoce recommandé est de 50 à 200 μg/j de Se, en association avec d’autres micronutriments. Certains recommandent d’étendre, sans danger, la borne supérieure à 400 μg/j (tolerable upper intake level). L’intérêt d’un apport de 200 à 800 μg/j fait l’objet d’études. L’apport de doses supérieures à 800 μg/j (low adverse effect level) et particulièrement en bolus, ouvre une approche thérapeutique nouvelle du choc septique (hyperoxydation paradoxale initiale pour mieux contrôler l’inflammation). S’il existe des arguments cliniques et expérimentaux, en faveur de l’administration en bolus de doses médicamenteuses supérieures à 800 µg/j, des études de toxicité et d’efficacité préalables sont impératives.Septic shock, and related syndromes, are the most common causes of death in ICU patients. In sepsis, endothelium damage and oxidative stress, at the microcirculation level, may cause multiple organ failure and death. Selenium (Se) is an atom with oxidant and antioxidant properties. Indeed, as an essential trace element, it has crucial antioxidant properties in human when incorporated into seleno-enzymes. Nonorganic seleno-compounds are more or less oxidant. Among proteins that contain selenium, seleno-protein P (Sel-P) accounts for 55% of the plasma in healthy individuals but may dramatically decrease in septic shock patients. Moreover recent animal studies suggest that this decrease may precede hemodynamic disorders. In addition to transport function, Sel-P may also bind the endothelium to protect it against oxidative stress. Sel-P as an early marker of septic shock and related organ dysfunctions need further studies. If clinical data suggest that an intake of Se in ICU patients from 50 to 200 μg per day is safe and recommended, results of recent Phase II studies support that a bolus of high dose of sodium selenite – an oxidant seleno-compound – may be beneficial in septic shock patients. A recent animal study supports the beneficial effect of bolus. This is the first septic shock therapeutic approach assimilating septic shock to an acute hematological disease where increasing transiently oxidative stress leads to decreased inflammation. However, seleno-compounds are highly toxic. Further studies are required before recommending intravenous administration, especially in bolus, of seleno-compounds like sodium selenite, at doses above the upper limit of 400 μg per day.SCOPUS: sh.jinfo:eu-repo/semantics/publishe