Role of Huntingtin in cortical neurons maturation

Les épines dendritiques sont de petites protrusions membranaires qui portent la partie postsynaptique des synapses excitatrices. Les épines sont des structures extrêmement dynamiques : elles subissent des changements de forme et de fonction qui dépendent d’une réorganisation dynamique du cytosquelette d’actine. En effet, la dynamique de l’actine régule la forme de l’épine ainsi que la force de transmission synaptique. L’actine influence cette activité synaptique à travers le contrôle du nombre et de la localisation des récepteurs AMPA (AMPARs), qui assurent la transmission excitatrice rapide. Parmi les protéines qui régulent la dynamique de l’actine, la cofiline, une protéine qui dépolymérise l’actine, favorise le renouvellement dynamique de l’actine. L’inactivation de la cofiline par sa phosphorylation par la LIMK augmente la stabilité de l’actine, ce qui conduit à des altérations de forme d’épine et à un défaut de recrutement des AMPARs pendant la plasticité synaptique. Des anomalies de la dynamique des épines et de leur fonction sont une caractéristique de la plupart des pathologies neuropsychiatriques.La maladie de Huntington (MH) est une pathologie neurodégénérative et génétique caractérisée par la dysfonction et la dégénérescence des neurones du striatum et du cortex adultes. Les symptômes apparaissent à l’âge adulte et incluent des manifestations motrices, cognitives et psychiatriques. La MH est causée par la mutation du gène qui code pour la protéine huntingtine (HTT). Jusqu’à présent, la plupart des études se sont concentrées sur le gain de nouvelles fonctions toxiques de la HTT mutée. Cependant, on considère désormais que les évènements conduisant à la manifestation clinique de la MH sont en partie dus à la modification des fonctions de la HTT normale. La compréhension des fonctions normales de cette protéine est donc cruciale pour élucider les mécanismes cellulaires à l’origine de la MH.Nous montrons que la perte de HTT pendant le développement altère la morphologie des épines dendritiques et l’activité des synapses chez le jeune animal. Plus précisément, la HTT est présente dans le compartiment postsynaptique, et sa déplétion de façon cellule-autonome augmente le nombre d’épines matures et réduit la transmission synaptique excitatrice dépendante des AMPARs. Les AMPARs sont en effet affectés par la perte de HTT, puisque cette dernière réduit leur expression postsynaptique et limite leur recyclage à la suite d’une stimulation synaptique. Le cytosquelette d’actine est par ailleurs plus stable dans les épines déplétées en HTT, et ceci est associé à une hyperactivité de la voie moléculaire RAC1-LIMK-Cofiline. Ces résultats apportent de nouvelles informations quant aux fonctions moléculaires de la HTT dans la régulation de la morphologie des épines et de la physiologie de la synapse, processus qui pourrait être altéré dans le contexte de la MH.Dendritic spines are specialized membranous structures harboring excitatory synapses. Spines are highly dynamic structures : they undergo morphological and functional changes that strongly depend on a dynamic remodeling of the actin cytoskeleton. Actin dynamics underlie dendritic spine shape and regulate synaptic strength, through the control of the number and localization of synaptic AMPA receptors (AMPARs), which mediate fast excitatory neurotransmission. Among the proteins regulating actin dynamics, cofilin, an actin-depolymerizing factor, promotes actin dynamic turnover. Its inactivation by LIMK-mediated phosphorylation leads to an abnormal actin stability and has been associated with alterations in spine shape and synaptic AMPARs delivery during synaptic plasticity. Anomalies in dendritic spine dynamics and function are often associated with neuropsychiatric disorders.Huntington’s disease (HD) is a genetic and neurodegenerative disorder characterized by the dysfunction and degeneration of adult striatal and cortical neurons. The symptoms manifest during adulthood and include progressive motor, psychiatric and cognitive disturbances. The mutation that causes HD is an abnormal expansion of a polyglutamine tract in the huntingtin (HTT) protein. Historically, most studies have focused on the gain of toxic functions of the mutant HTT. Nevertheless, it is now accepted that part of HD pathological events is also attributable to the modification of HTT normal functions. Thus, understanding the normal functions of this protein is crucial to elucidate the cellular mechanisms underlying HD.Here we demonstrate that HTT depletion during cortical development alters dendritic spine shape and synapse activity in the young animal. More specifically, HTT localizes to postsynaptic compartments, and its cell-autonomous removal increases the number of morphologically mature spines and reduces AMPARs-mediated excitatory synaptic transmission. HTT depletion reduces the postsynaptic expression of AMPARs and limits their recycling to the membrane following synaptic stimulation. In addition, the actin cytoskeleton is more stable in HTT-depleted spines and this is associated with the hyperactivity of the RAC1-LIMK-Cofilin pathway. This work provides new insights into the molecular functions of HTT in the regulation of spine morphology and in synapse physiology, and these processes might be altered in HD condition

Rôle de la Huntingtine dans la maturation des neurones corticaux

Dendritic spines are specialized membranous structures harboring excitatory synapses. Spines are highly dynamic structures : they undergo morphological and functional changes that strongly depend on a dynamic remodeling of the actin cytoskeleton. Actin dynamics underlie dendritic spine shape and regulate synaptic strength, through the control of the number and localization of synaptic AMPA receptors (AMPARs), which mediate fast excitatory neurotransmission. Among the proteins regulating actin dynamics, cofilin, an actin-depolymerizing factor, promotes actin dynamic turnover. Its inactivation by LIMK-mediated phosphorylation leads to an abnormal actin stability and has been associated with alterations in spine shape and synaptic AMPARs delivery during synaptic plasticity. Anomalies in dendritic spine dynamics and function are often associated with neuropsychiatric disorders.Huntington’s disease (HD) is a genetic and neurodegenerative disorder characterized by the dysfunction and degeneration of adult striatal and cortical neurons. The symptoms manifest during adulthood and include progressive motor, psychiatric and cognitive disturbances. The mutation that causes HD is an abnormal expansion of a polyglutamine tract in the huntingtin (HTT) protein. Historically, most studies have focused on the gain of toxic functions of the mutant HTT. Nevertheless, it is now accepted that part of HD pathological events is also attributable to the modification of HTT normal functions. Thus, understanding the normal functions of this protein is crucial to elucidate the cellular mechanisms underlying HD.Here we demonstrate that HTT depletion during cortical development alters dendritic spine shape and synapse activity in the young animal. More specifically, HTT localizes to postsynaptic compartments, and its cell-autonomous removal increases the number of morphologically mature spines and reduces AMPARs-mediated excitatory synaptic transmission. HTT depletion reduces the postsynaptic expression of AMPARs and limits their recycling to the membrane following synaptic stimulation. In addition, the actin cytoskeleton is more stable in HTT-depleted spines and this is associated with the hyperactivity of the RAC1-LIMK-Cofilin pathway. This work provides new insights into the molecular functions of HTT in the regulation of spine morphology and in synapse physiology, and these processes might be altered in HD condition.Les épines dendritiques sont de petites protrusions membranaires qui portent la partie postsynaptique des synapses excitatrices. Les épines sont des structures extrêmement dynamiques : elles subissent des changements de forme et de fonction qui dépendent d’une réorganisation dynamique du cytosquelette d’actine. En effet, la dynamique de l’actine régule la forme de l’épine ainsi que la force de transmission synaptique. L’actine influence cette activité synaptique à travers le contrôle du nombre et de la localisation des récepteurs AMPA (AMPARs), qui assurent la transmission excitatrice rapide. Parmi les protéines qui régulent la dynamique de l’actine, la cofiline, une protéine qui dépolymérise l’actine, favorise le renouvellement dynamique de l’actine. L’inactivation de la cofiline par sa phosphorylation par la LIMK augmente la stabilité de l’actine, ce qui conduit à des altérations de forme d’épine et à un défaut de recrutement des AMPARs pendant la plasticité synaptique. Des anomalies de la dynamique des épines et de leur fonction sont une caractéristique de la plupart des pathologies neuropsychiatriques.La maladie de Huntington (MH) est une pathologie neurodégénérative et génétique caractérisée par la dysfonction et la dégénérescence des neurones du striatum et du cortex adultes. Les symptômes apparaissent à l’âge adulte et incluent des manifestations motrices, cognitives et psychiatriques. La MH est causée par la mutation du gène qui code pour la protéine huntingtine (HTT). Jusqu’à présent, la plupart des études se sont concentrées sur le gain de nouvelles fonctions toxiques de la HTT mutée. Cependant, on considère désormais que les évènements conduisant à la manifestation clinique de la MH sont en partie dus à la modification des fonctions de la HTT normale. La compréhension des fonctions normales de cette protéine est donc cruciale pour élucider les mécanismes cellulaires à l’origine de la MH.Nous montrons que la perte de HTT pendant le développement altère la morphologie des épines dendritiques et l’activité des synapses chez le jeune animal. Plus précisément, la HTT est présente dans le compartiment postsynaptique, et sa déplétion de façon cellule-autonome augmente le nombre d’épines matures et réduit la transmission synaptique excitatrice dépendante des AMPARs. Les AMPARs sont en effet affectés par la perte de HTT, puisque cette dernière réduit leur expression postsynaptique et limite leur recyclage à la suite d’une stimulation synaptique. Le cytosquelette d’actine est par ailleurs plus stable dans les épines déplétées en HTT, et ceci est associé à une hyperactivité de la voie moléculaire RAC1-LIMK-Cofiline. Ces résultats apportent de nouvelles informations quant aux fonctions moléculaires de la HTT dans la régulation de la morphologie des épines et de la physiologie de la synapse, processus qui pourrait être altéré dans le contexte de la MH

Traiter des défauts transitoires précoces des neurones dans un modèle murin de la maladie de Huntington empêche l’apparition de symptômes à l’âge adulte

International audienceNo abstract availabl

Treating early postnatal circuit defect delays Huntington’s disease onset and pathology in mice

International audienceRecent evidence has shown that even mild mutations in the Huntingtin gene that are associated with late-onset Huntington’s disease (HD) disrupt various aspects of human neurodevelopment. To determine whether these seemingly subtle early defects affect adult neural function, we investigated neural circuit physiology in newborn HD mice. During the first postnatal week, HD mice have less cortical layer 2/3 excitatory synaptic activity than wild-type mice, express fewer glutamatergic receptors, and show sensorimotor deficits. The circuit self-normalizes in the second postnatal week but the mice nonetheless develop HD. Pharmacologically enhancing glutamatergic transmission during the neonatal period, however, rescues these deficits and preserves sensorimotor function, cognition, and spine and synapse density as well as brain region volume in HD adult mice