Impacto de las vías de Wnt en la regulación de la respuesta inmune y la inmunopatología durante la infección con Tripanosoma cruzi

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2019La enfermedad de Chagas, causada por el parásito Trypanosoma cruzi, es la mayor causa de enfermedad cardíaca y de muertes por problemas cardiovasculares en áreas endémicas localizadas en América Latina. Cada año ocurren aproximadamente 12.000 muertes atribuidas a la severidad de la cardiopatía crónica ocasionada por la enfermedad de Chagas (CCC). Es bien aceptado que tanto la persistencia del parásito como la excesiva respuesta inmune inflamatoria generada por la infección, poseen un rol fundamental en el desarrollo de la CCC. Las vías de señalización Wnt son esenciales para el desarrollo y diversos procesos biológicos. Se ha descripto que las proteínas Wnt son secretadas por macrófagos (Mo) y células dendríticas (CDs) luego de la señalización inducida por receptores TLR y citoquinas pro-inflamatorias. En estas células, la señalización mediada por Wnt / -catenina (canónica) y Wnt / Ca++ está asociada a un perfil tolerogénico, la secreción de citoquinas anti-inflamatorias y la inducción de células T regulatorias (Treg). Además, en los últimos años se ha demostrado que las vías Wnt se encuentran involucradas en la regulación de procesos inflamatorios y que componentes de estas vías son modulados en una gran variedad de patologías cardíacas. En este trabajo de tesis se investigó el rol de las vías de señalización Wnt en la modulación de la respuesta inflamatoria / tolerogénica, el control de la replicación del parásito y el desarrollo de CCC. Se demostró que la infección por Trypanosoma cruzi induce la activación de las vías Wnt / β-catenina y Wnt / Ca++ en Mo y que esta activación es crítica para sostener la replicación parasitaria in vitro, ya que el tratamiento con inhibidores de la vía Wnt / β-catenina o de la secreción de proteínas Wnt limitó la replicación intracelular del parásito. La inhibición resultó en la activación de mecanismos que promueven el control de la replicación intracelular del parásito mediante la inducción de la secreción de citoquinas pro-inflamatorias, la activación de la enzima IDO y la inhibición de la enzima arginasa. De manera similar, la inhibición farmacológica in vivo de la secreción de proteínas Wnt con IWP-L6, fue capaz de controlar la replicación del parásito y mejorar la sobrevida de ratones B6 infectados. Además, se demostró que el mismo tratamiento promueve la resistencia a la infección y modula la respuesta específica de tipo Th2, característica de ratones BALB/c, hacia una respuesta protectora de tipo Th1 a la vez que disminuye la función supresora de células Treg. Asimismo, Finalmente, el tratamiento in vivo con IWP-L6 previno el desarrollo de la patología cardíaca en los ratones BALB/c infectados. Los hallazgos de esta tesis contribuyen al entendimiento de mecanismos celulares que pág. 9 orquestan diferentes señales que promueven una respuesta inmune efectiva capaz de restringir la replicación parasitaria y prevenir la inmunopatología cardíaca asociada a la enfermedad de Chagas crónica. Estos hallazgos contribuyen aportes para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas para ser utilizadas solas o combinadas con otras drogas para el tratamiento de esta infección.202

Los proyectos de extensión de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba como herramienta de formación pedagógica integral

Fil: Volpini, Ximena. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina

Helminth Infections: Recognition and Modulation of the Immune Response by Innate Immune Cells

The survival of helminths in the host over long periods of time is the result of a process of adaptation or dynamic co-evolution between the host and the parasite. However, infection with helminth parasites causes damage to the host tissues producing the release of danger signals that induce the recruitment of various cells, including innate immune cells such as macrophages (Mo), dendritic cells (DCs), eosinophils, basophils, and mast cells. In this scenario, these cells are able to secrete soluble factors, which orchestrate immune effector mechanisms that depend on the different niches these parasites inhabit. Here, we focus on recent advances in the knowledge of excretory-secretory products (ESP), resulting from helminth recognition by DCs and Mo. Phagocytes and other cells types such as innate lymphocyte T cells 2 (ILC2), when activated by ESP, participate in an intricate cytokine network to generate innate and adaptive Th2 responses. In this review, we also discuss the mechanisms of innate immune cell-induced parasite killing and the tissue repair necessary to assure helminth survival over long periods of time.Fil: Motran, Claudia Cristina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Silvane, Leonardo Micael. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Chiapello, Laura Silvina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Theumer, Martín Gustavo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Ambrosio, Laura Fernanda. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Volpini, Ximena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Celias, Daiana Pamela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Cervi, Laura Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentin

Trypanosoma cruzi Exploits Wnt Signaling Pathway to Promote Their Intracellular Replication in Macrophages

During the acute phase of Trypanosoma cruzi infection, macrophages can act as host cells for the parasites as well as effector cells in the early anti-parasitic immune response. Thus, the targeting of specific signaling pathways could modulate macrophages response to restrict parasite replication and instruct an appropriate adaptive response. Recently, it has become evident that Wnt signaling has immunomodulatory functions during inflammation and infection. Here, we tested the hypothesis that during T. cruzi infection, the activation of Wnt signaling pathway in macrophages plays a role in modulating the inflammatory/tolerogenic response and therefore regulating the control of parasite replication. In this report, we show that early after T. cruzi infection of bone marrow-derived macrophages (BMM), β-catenin was activated and Wnt3a, Wnt5a, and some Frizzled receptors as well as Wnt/β-catenin pathway's target genes were upregulated, with Wnt proteins signaling sustaining the activation of Wnt/β-catenin pathway and then activating the Wnt/Ca+2 pathway. Wnt signaling pathway activation was critical to sustain the parasite's replication in BMM; since the treatments with specific inhibitors of β-catenin transcriptional activation or Wnt proteins secretion limited the parasite replication. Mechanistically, inhibition of Wnt signaling pathway armed BMM to fight against T. cruzi by inducing the production of pro-inflammatory cytokines and indoleamine 2,3-dioxygenase activity and by downregulating arginase activity. Likewise, in vivo pharmacological inhibition of the Wnts' interaction with its receptors controlled the parasite replication and improved the survival of lethally infected mice. It is well established that T. cruzi infection activates a plethora of signaling pathways that ultimately regulate immune mediators to determine the modulation of a defined set of effector functions in macrophages. In this study, we have revealed a new signaling pathway that is activated by the interaction between protozoan parasites and host innate immunity, establishing a new conceptual framework for the development of new therapies.Fil: Volpini, Ximena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Ambrosio, Laura Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Fozzatti, Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Insfran, Constanza. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Stempin, Cinthia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Cervi, Laura Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Motran, Claudia Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentin

Role of aryl hydrocarbon receptor (AhR) in the regulation of immunity and immunopathology during trypanosoma cruzi infection

Resistance to Trypanosoma cruzi infection is dependent on a rapid induction of Th1-type and CD8+ T cell responses that should be promptly balanced to prevent immunopathology. T. cruzi-infected B6 mice are able to control parasite replication but show a limited expansion of Foxp3+regulatory T (Treg) cells that results in the accumulation of effector immune cells and the development of acute liver pathology. AhR is a ligand-activated transcription factor that promotes Treg cell development and suppression of pro-inflammatory cytokine production in dendritic cells, altering the course of adaptive immune response and the development of immunopathology. Here, we used different AhR-dependent activation strategies aiming to improve the Treg response, and B6 congenic mice carrying a mutant AhR variant with low affinity for its ligands (AhRd) to evaluate the role of AhR activation by natural ligands during experimental T. cruzi infection. The outcome of TCDD or 3-HK plus ITE treatments indicated that strong or weak AhR activation before or during T. cruzi infection was effective to regulate inflammation improving the Treg cell response and regularizing the ratio between CD4+ CD25- to Treg cells. However, AhR activation shifted the host-parasite balance to the parasite replication. Weak AhR activation resulted in Treg promotion while strong activation differentially modulated the susceptibility and resistance of cell death in activated T and Treg cells and the increase in TGF-β-producing Treg cells. Of note, T. cruzi-infected AhRd mice showed low levels of Treg cells associated with strong Th1-type response, low parasite burden and absence of liver pathology. These mice developed a Treg- and Tr1-independent mechanism of Th1 constriction showing increased levels of systemic IL-10 and IL-10-secreting CD4+ splenocytes. In addition, AhR activation induced by exogenous ligands had negative effects on the development of memory CD8+ T cell subsets while the lack/very weak activation in AhRd mice showed opposite results, suggesting that AhR ligation restricts the differentiation of memory CD8+T cell subsets. We propose a model in which a threshold of AhR activation exists and may explain how activation or inhibition of AhR-derived signals by infection/inflammation-induced ligands, therapeutic interventions or exposure to pollutants can modulate infections/diseases outcomes or vaccination efficacy.Fil: Ambrosio, Laura Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba; ArgentinaFil: Insfran, Constanza. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Volpini, Ximena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra; ArgentinaFil: Acosta Rodriguez, Eva Virginia. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Serra, Horacio Marcelo. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Quintana, Francisco Javier. The Broad Institute of MIT and Harvard; Estados Unidos. Harvard Medical School; Estados UnidosFil: Cervi, Laura Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Motran, Claudia Cristina. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentin

Interplay of fibroblasts with anaplastic tumor cells promotes follicular thyroid cancer progression

Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy. Anaplastic thyroid cancer is one of the most aggressive thyroid tumors. It is known that activation of oncogenes and/or inactivation of tumor suppressor genes in tumor cells promotes tumorigenesis. The microenvironment of the tumor also plays a key role on cancer development and progression in a variety of tumors. However, the mechanisms by which tumor-stroma crosstalk in thyroid cancer remains poorly characterized. In this study we aimed to understand how interactions between fibroblasts and anaplastic thyroid cancer cells contribute to thyroid carcinogenesis. We first characterized the phenotypic changes of human fibroblasts in vitro through co-cultures by using transwells as well as by using anaplastic thyroid cancer cells-derived conditioned media. We found that fibroblasts acquired an activated phenotype or also known as cancer-associated fibroblast phenotype after being in contact with soluble factors secreted from anaplastic thyroid cancer cells, compared to the fibroblasts in mono-cultures. All the changes were partly mediated through Src/Akt activation. Treatment with the antioxidant N-acetyl-cysteine reversed in part the metabolic phenotype of activated fibroblasts. Remarkably, conditioned media obtained from these activated fibroblasts promoted cell proliferation and invasion of follicular thyroid cancer cell line, FTC-133 cells. Thus, a reciprocal and dynamic interaction exists between tumor and stromal cells, which results in the promotion of thyroid tumorigenesis. The present studies have advanced the understanding of the molecular basis of tumor-stroma communications, enabling identification and targeting of tumor-supportive mechanisms for novel treatment modalities.Fil: Fozzatti, Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Alamino, Vanina Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Park, Sunmi. National Institutes of Health; Estados UnidosFil: Giusiano, Lucila. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Volpini, Ximena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Zhao, Li. National Institutes of Health; Estados UnidosFil: Stempin, Cinthia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Donadio, Ana Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Cheng, Sheue-yann. National Institutes of Health; Estados UnidosFil: Pellizas, Claudia Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentin

Pulmonary Conventional Type 1 Langerin-Expressing Dendritic Cells Play a Role in Impairing Early Protective Immune Response against Cryptococcus neoformans Infection in Mice

Lung dendritic cells (DC) are powerful antigen-presenting cells constituted by various subpopulations that differ in terms of their function and origin and differentially regulate cell-mediated antifungal immunity. The lung is the primary target organ of Cryptococcus neoformans and C. gattii infections, which makes it essential in the establishment of the first line of anti-cryptococcal defense. However, the lung-specific dynamics and function of DC subsets are poorly understood in cryptococcosis. In this study, we provide evidence for the in vivo function of a conventional langerin-expressing DC1 dendritic cell (LangDC1) population during the first week of intratracheal C. neoformans infection in mice. By using conditional depletion of LangDC1 after diphtheria toxin treatment of LangDTREGFP mice, we demonstrate that these animals better control the fungal infection and produce type 1 and 17 cytokines in the context of a type 2 immune response, favoring a predominance of iNOS over arginase-1 expression by pulmonary cells. Our results suggest that LangDC1 cells play a role in impairing immune response for the clearance of C. neoformans in the early stage of pulmonary infection.Fil: Guasconi, Lorena. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Beccacece, Ignacio. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Volpini, Ximena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra; ArgentinaFil: Burstein, Verónica Liliana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Mena, Cristian Javier. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Silvane, Leonardo Micael. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Almeida, Mariel Abigail. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Musri, Melina Mara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra; ArgentinaFil: Cervi, Laura Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; ArgentinaFil: Chiapello, Laura Silvina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentin

Secreted factors by Anaplastic Thyroid Cancer Cells Induce Tumor-Promoting M2-like Macrophage Polarization through a TIM3-Dependent Mechanism

Anaplastic thyroid cancer (ATC) is a highly aggressive type of thyroid cancer (TC). Currently, no effective target treatments are available that can improve overall survival, with ATC representing a major clinical challenge because of its remarkable lethality. Tumor-associated macrophages (TAMs) are the most evident cells in ATCs, and their high density is correlated with a poor prognosis. However, the mechanisms of how TAMs promote ATC progression remain poorly characterized. Here, we demonstrated that the treatment of human monocytes (THP-1 cells) with ATC cell-derived conditioned media (CM) promoted macrophage polarization, showing high levels of M2 markers. Furthermore, we found that STAT3 was activated, and this was correlated with an increased expression and secretion of the inflammatory cytokine interleukin-6. Remarkably, the M2-like macrophages obtained revealed tumor-promoting activity. A cytokine array analysis demonstrated that M2-like macrophage-derived CM contained high levels of TIM3, which is an important immune regulatory molecule. Consistently, TIM3 expression was up-regulated in THP-1 cells cultured with ATC cell-derived CM. Moreover, TIM3 blockade significantly reversed the polarization of THP-1 cells induced by ATC cell-secreted soluble factors. We validated the clinical significance of the TIM3 in human TC by analyzing public datasets and found that the expression of TIM3 and its ligand galectin 9 was significantly higher in human TC tissue samples than in normal thyroid tissues. Taken together, our findings identified a new mechanism by which TIM3 induces tumor-promoting M2-like macrophage polarization in TC. Furthermore, TIM3 interference might be a potential tool for treatment of patients with ATC.Fil: Stempin, Cinthia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Geysels, Romina Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Park, Sunmi. National Institutes of Health; Estados UnidosFil: Palacios, Luz María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Volpini, Ximena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Motran, Claudia Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Acosta Rodriguez, Eva Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Nicola, Juan Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Cheng, Sheue Yann. National Institutes of Health; Estados UnidosFil: Pellizas, Claudia Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Fozzatti, Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentin

Role of Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR) in the Regulation of Immunity and Immunopathology During Trypanosoma cruzi Infection

Resistance to Trypanosoma cruzi infection is dependent on a rapid induction of Th1-type and CD8+ T cell responses that should be promptly balanced to prevent immunopathology. T. cruzi-infected B6 mice are able to control parasite replication but show a limited expansion of Foxp3+regulatory T (Treg) cells that results in the accumulation of effector immune cells and the development of acute liver pathology. AhR is a ligand-activated transcription factor that promotes Treg cell development and suppression of pro-inflammatory cytokine production in dendritic cells, altering the course of adaptive immune response and the development of immunopathology. Here, we used different AhR-dependent activation strategies aiming to improve the Treg response, and B6 congenic mice carrying a mutant AhR variant with low affinity for its ligands (AhRd) to evaluate the role of AhR activation by natural ligands during experimental T. cruzi infection. The outcome of TCDD or 3-HK plus ITE treatments indicated that strong or weak AhR activation before or during T. cruzi infection was effective to regulate inflammation improving the Treg cell response and regularizing the ratio between CD4+ CD25- to Treg cells. However, AhR activation shifted the host-parasite balance to the parasite replication. Weak AhR activation resulted in Treg promotion while strong activation differentially modulated the susceptibility and resistance of cell death in activated T and Treg cells and the increase in TGF-β-producing Treg cells. Of note, T. cruzi-infected AhRd mice showed low levels of Treg cells associated with strong Th1-type response, low parasite burden and absence of liver pathology. These mice developed a Treg- and Tr1-independent mechanism of Th1 constriction showing increased levels of systemic IL-10 and IL-10-secreting CD4+ splenocytes. In addition, AhR activation induced by exogenous ligands had negative effects on the development of memory CD8+ T cell subsets while the lack/very weak activation in AhRd mice showed opposite results, suggesting that AhR ligation restricts the differentiation of memory CD8+T cell subsets. We propose a model in which a threshold of AhR activation exists and may explain how activation or inhibition of AhR-derived signals by infection/inflammation-induced ligands, therapeutic interventions or exposure to pollutants can modulate infections/diseases outcomes or vaccination efficacy

La crítica de la crítica: Sin estudiantes, la extensión es una ONG

Los movimientos de estudiantes universitarios gestados en el Congreso Americano de Estudiantes de 1908 (Uruguay) y, principalmente, la Reforma Universitaria gestada en Córdoba en 1918, marcaron un importante precedente en América Latina acerca del importante rol social de las universidades en las sociedades en las cuales se encuentran inmersas. La formación de futuros profesionales y la investigación científica eran necesarios, pero ¿qué y para qué/quiénes? El “Manifiesto Liminar” de Córdoba marcó un fenómeno cultural generalizado en toda América Latina. Las reivindicaciones reformistas bregaron por: co-gobierno estudiantil, autonomía universitaria, docencia libre y libertad de cátedra, participación de estudiantes en los jurados de concursos docentes e investigación y Extensión universitaria en compromiso con la sociedad. Acatada por Perú y Chile en 1920, y desembocando en el Congreso Internacional de Estudiantes de 1921 (México), nuestra Reforma del 15 de Junio de 1918 abrió paso a una transformación cultural en toda América Latina. Actualmente, se reconoce a la Extensión Universitaria, junto con la Docencia y la Investigación como una de las 3 funciones sustantivas de las Universidades. Sin embargo, el surgimiento de diferentes formas de hacer Extensión ha ido dando paso a diferentes paradigmas. Con su publicación “¿Extensión o comunicación?”, el pedagogo brasilero Paulo Freire, marcó allá por 1971 un precedente en el cuestionamiento de la Extensión. Siempre citando diversos enunciados freireanos, el referente extensionista en América Latina, Dr. Humberto Tommasino (Universidad de la República, Uruguay), distingue 4 formas de pensar y hacer Extensión: Extensión Asistencialista (universitarios altruistas al servicio de la comunidad que los demanda), Extensión-Divulgación (divulgación de la Ciencia), Extensión Empresarial (acuerdos con empresas/pasantías/prácticas profesionales a la deriva) y Extensión Crítica (intercambio de saberes entre los universitarios y la sociedad). El modelo Asistencialista de la Extensión es actualmente tan ampliamente aceptado como llevado a cabo. En los proyectos de Extensión que se entregan para ser evaluados y financiados por la Secretaría de Extensión de la Universidad (SEU-UNC), la identificación de los problemas y la justificación de los proyectos dejan entrever claramente la disposición de servicio para “devolver a la sociedad” o “salvarla”. La confusión entre divulgación y Extensión parece estar también ampliamente instaurada en los imaginarios. En una encuesta recientemente aplicada a egresados universitarios de la casa (FCQ-UNC) que están o no haciendo investigación, se indagó acerca de cuáles son sus concepciones sobre Extensión. De un total de 70 encuestados, el 73.3 % entre quienes hacen investigación respondieron creer que la Extensión y la Articulación “Siempre” son Proyectos de “Divulgación de la Ciencia” (contra 26.7 % “A veces”). Sin embargo, al consultarles a las mismas personas por su visión acerca de la Extensión, sólo el 23.3 % respondió que es “Divulgación”, mientras el 18.3 % afirmó que es “Asistencia a la comunidad” y el 58.3 % que es “Intercambio de saberes”. Esto podría ser evidencia de cierto grado de desconcierto entre quienes, quizás, crean que la Extensión a través de la Divulgación pueda Asistir a la sociedad e Intercambiar saberes con ella. En este plano, es fundamental hacer una importante consideración: ¿Puede la Extensión ser Divulgación, Asistencia y Crítica a la vez? Se entiende que los tres primeros son modelos “verticales” en donde los universitarios “proveen o brindan” sus conocimientos a la sociedad; mientras el último es un modelo “horizontal” en donde los participantes se constituyen como partes de un todo que no existe en ausencia del otro. El concepto “crítico” desde una perspectiva filosófica hace referencia a la naturaleza del pensamiento y a la construcción del conocimiento que se piensa, interpreta y representa para el mundo teniendo en cuenta su acontecer histórico-cultural-social. La Educación Popular (sin duda uno de los mayores legados de Paulo Freire) es una forma crítica de pensar la educación para darle al mundo personas libres, motores de transformaciones sociales. A principio del pasado Septiembre se llevó a cabo en San Juan la “Escuela de Extensión” organizada por la “Unión Latinoamericana de Extensión Universitaria” en colaboración con la “Secretaría de Extensión de la Universidad de San Juan”. En esta ocasión, la presencia del Dr. Tommasino fue idónea para consultarle en una entrevista de más de una hora sobre ciertos aspectos de la Extensión Crítica.  Heredera de la Pedagogía freireana, Humberto destacaba que la Extensión Crítica se constituye “anti-patriarcal, anti-colonialista y anti-capitalista”, que se da a través del diálogo horizontal para intercambiar saberes y que su fin es la transformación social. Es importante destacar que en la última “Conferencia Regional de Educación Superior” (III CRES 2018) en donde la idea central fue la declaración de “la educación superior como bien público estratégico y deber del estado”, al establecerse la educación superior como un derecho, fue imposible no reflexionar sobre la Extensión (mencionada por la UNESCO-IESALC como Compromiso social). En este contexto, se destacó la responsabilidad de las instituciones de Educación Superior de hacer avanzar la comprensión de problemas con dimensiones sociales, económicas, científicas y culturales, como así también su capacidad para hacerles frente asumiendo liderazgo social en materia de creación de conocimientos, estimulando el pensamiento crítico y la ciudadanía activa para abordar retos asociados a la desigualdad, la explotación del planeta y la comprensión humana. Tales compromisos dan contenido a las políticas institucionales que incluyen derechos y deberes sociales entendidos como política de calidad que transforma los procesos de investigación, formación, gestión institucional y participación social. De esta forma, la visión actual supera un enfoque simplista reducido a la gestión de impactos, y avanza hacia un enfoque transformador de mutuo aprendizaje e interdependencia constructiva entre los actores sociales, entendido como gestión responsable de la diversidad, la complejidad y la conflictividad. Esto hace evidente la necesidad de un compromiso social (Extensión) crítico. Ahora bien, retomando la pregunta inicial, ¿Puede la Extensión ser Divulgación, Asistencia y Crítica a la vez? Vivimos en la Sociedad del conocimiento en donde “Nadie sabe todo y nadie no sabe nada”. Los saberes no son propios de los universitarios, ni son propios de la sociedad. Hay diferentes tipos de saberes que son igualmente legítimos, y que han de ser compartidos e intercambiados. Por lo tanto, si hacemos divulgación / docencia / altruismo de la Ciencia que producimos y no entablamos un diálogo de saberes, y no vislumbramos un horizonte anti-patriarcal, anti-colonialista y anti-capitalista, no estamos haciendo Extensión crítica. Sin dudas, como el mismo Tommasino resalta, es muy difícil hacer Extensión plenamente crítica, pero es un proceso. Y con este proceso vamos camino a la democratización de saberes para la gran transformación social que es la inclusión cultural. Por último, como parte del plan de acción de la última CRES emerge la “curricularización de la Extensión”. Tommasino afirmaba que “la Extensión sin estudiantes es una O.N.G”, entonces, si vamos a incorporarla a los planes de estudio es importante que aspectos tan centrales como qué estamos haciendo y qué tenemos que hacer estén bajo la luz del microscopio. Estudiantes de la carrera de Bioquímica y profesores del Depto. Bioquímica Clínica (FCQ-UNC) en diálogo con la comunidad en el marco de la Actividad de Extensión “VACUNATE por vos, por ellas y por ellos”. Mayo, 2019. Plaza San Martín, Córdoba.ACTIVIDAD PROMOVIDA por la Secretaría de Extensión (FCQ-UNC) y la Sociedad Argentina de Inmunología, acompañada por el Área de Epidemiología de la Municipalidad de Córdoba. DIRECCIÓN: Dra. Ximena Volpini y Dra. Carolina Montes. COORDINACIÓN: Dr. Nicolás Ponce, Bioq. Sabrina Bossio, Bioq. Yamile Ana, Bioq. Constanza Rodríguez, Bioq. Laura Almada