РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ ПАПИЛЛОМАВИРУСОВ В ЕГО ВОЗНИКНОВЕНИИ

Prostate cancer (PC) incidence and mortality are steadily increasing. Causation of PC is not clearly understood; in particular, role of human papillomaviruses (HPV) is still disputable. The review contains analysis of literature data on possible participation of HPV, powerful biological carcinogens, in PC genesis. PC incidence increase in persons with immunodeficiency indicates involvement of some infectious agent in the disease etiology. Several research groups communicated HPV DNA finding including that of oncogenic types in PC specimens (transrectal biopsies). There are limited data on the occurrence of oncogenic HPV 16 oncoprotein E7 in such specimens and on its unfavorable effect on disease prognosis. The successful attempt is known to transfect normal human prostate cells with oncogenic HPV DNA in vitro. Epidemiological data on associations of PC with HPV are controversial. It may result from the considered in the present review certain technical peculiarities of these studies. Сontrol for serum antibodies to HPV E6 and E7 oncoproteins recognized to indicate HPV-positive tumor growth in an organism has not been performed yet in PC patients. DNA of oncogenic HPV is rather commonly found in organs adjacent to prostate — urethra, rectum, urinary bladder. In the study held in Russia on a group of healthy men examined for sexually transmitted diseases genitourinary HPV infection was found in every second person; 42% of them harbored oncogenic HPV. Possible participation of oncogenic HPV in PC genesis deserves close attention and further study.Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) и смертность от него неуклонно возрастают. Этиология этой формы рака изучена недостаточно. Неясна, в частности, роль вирусов папиллом человека (ВПЧ). Обзор содержит анализ данных литературы о возможном участии ВПЧ, сильных биологических канцерогенов, в возникновении РПЖ. Рост заболеваемости РПЖ на фоне иммунодефицитов — это указание на причастность инфекционного агента к этиологии данного заболевания. Несколько исследовательских групп сообщали об обнаружении ДНК ВПЧ, в т.ч. онкогенных типов, в образцах РПЖ, полученных методом трансректальной биопсии. Имеются ограниченные данные о присутствии онкобелка Е7 онкогенного ВПЧ 16-го типа в клетках хирургически удаленного РПЖ и о его неблагоприятном влиянии на прогноз заболевания. Известна успешная попытка трансформации нормальных клеток предстательной железы человека с помощью ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска in vitro. Эпидемиологические данные об ассоциациях РПЖ с ВПЧ противоречивы. Причиной могут быть рассмотренные в настоящем обзоре методические особенности этих работ. В то же время, проверку наличия в сыворотке крови антител к онкобелкам Е6 и Е7 ВПЧ, признанного индикатором развития в организме ВПЧ-положительной опухоли, у больных РПЖ до настоящего времени не проводили. ДНК онкогенных ВПЧ достаточно часто обнаруживают в соседних с предстательной железой органах — мочеиспускательном канале, прямой кишке, мочевом пузыре. Работа, проведенная в России на группе мужчин, проходивших обследование на заболевания, передаваемые половым путем, выявила ВПЧ-инфекцию в мочеполовой сфере у каждого второго здорового мужчины; у 42% из них были обнаружены онкогенные ВПЧ. В связи с этим возможность участия онкогенных ВПЧ в развитии РПЖ заслуживает пристального внимания и дальнейшего изучения.

Ассоциация рака молочной железы с онкогенными папилломавирусами: аргументы за и против

Possible breast cancer (BC) association with oncogenic human papilloma viruses (HPV) remains subject for discussion. DNA of these viruses was found in numerous BC samples in predominant majority of researches into the problem, that being the main argument in favour of their involvement into genesis of the given tumor. The principal objection to the opinion is that the HPV genomes number per a single cancer cell in HPV-positive BC is several orders of magnitude inferior to the similar indicator for cervical cancer. Urgency of the issue of possible BC association with oncogenic HPVs increases under the development of effective preventive vaccines against HPV infection. To clarify this matter the data might help either confirming or disproving the oncogenic HPV genome activity in DNA HPV-positive BC.Возможная ассоциация рака молочной железы (РМЖ) с онкогенными вирусами папилломы человека (ВПЧ) остается предметом дискуссий. В подавляющем большинстве исследований, посвященных данной проблеме, ДНК этих вирусов обнаружена во многих образцах РМЖ, что служит главным аргументом в пользу их причастности к развитию данной формы рака. Основное возражение против этой точки зрения – то, что количество геномов ВПЧ, приходящихся на одну опухолевую клетку в ВПЧ-положительном РМЖ, на несколько порядков уступает аналогичному показателю для рака шейки матки. Актуальность вопроса о возможной ассоциации РМЖ с онкогенными ВПЧ возрастает в условиях, когда созданы эффективные профилактические вакцины против ВПЧ-инфекции. Прояснению этого вопроса способствуют данные, подтверждающие или опровергающие активность генома онкогенных папилломавирусов в ДНК ВПЧ-положительном РМЖ

Ассоциация рака молочной железы с онкогенными папилломавирусами: обнаружение ДНК папилломавирусов в клетках рака молочной железы

Breast cancer is the most acute worldwide healthcare problem. Its incidence is rising. Development of this malignant tumor is associated with many risk factor, however primary cause of the disease stays usually obscure. Researches into breast cancer association with oncogenic papillomaviruses have been conducted for three decades, yet there is no definite conclusion on the problem. Actuality of the issue of breast cancer association with these viruses increases many times with the development of prophylactic vaccines against cervical cancer: in case such association does occur realistic perspective appears to prevent this extremely widespread cancer as well.Рак молочной железы – одна из острейших проблем здравоохранения во всем мире. Заболеваемость им растет. Развитие этого злокачественного новообразования связано со многими факторами риска, однако первопричина заболевания в большинстве случаев остается невыясненной. Исследования, посвященные ассоциации рака молочной железы с онкогенными папилломавирусами, проводятся на протяжении трех десятилетий, но однозначного заключения по данной проблеме пока нет. Актуальность вопроса об ассоциации с этими вирусами рака молочной железы многократно возрастает с появлением профилактических вакцин против рака шейки матки: в случае, если такая ассоциация имеет место, становится реальной перспектива предупреждения также и этой чрезвычайно распространенной формы рака

Ассоциирован ли рак предстательной железы с вирусами папилломы человека? Возвращаясь к нерешенной проблеме

Prostate cancer morbidity and mortality rates are steadily increasing in Russia and the world. The etiology of this cancer has not been adequately studied. In particular, the role of high-risk human papillomavirus types that are potent biological carcinogens in a number of other human organs remains unclear. Different laboratories worldwide continue to provide information, the authors of which make mutually exclusive conclusions regarding the involvement of these viruses in the genesis of prostate cancer. This review contains an analysis of the data available in the literature on the possible involvement of human papillomaviruses in prostate cancer.Заболеваемость раком предстательной железы и смертность от данного заболевания неуклонно возрастают. Этиология этой формы рака недостаточно изучена. Остается неясной роль вирусов папилломы человека типов высокого онкогенного риска, которые в ряде других органов человека являются сильными биологическими канцерогенами. Продолжают появляться сообщения из разных лабораторий мира, авторы которых делают взаимоисключающие выводы относительно участия этих вирусов в генезе рака предстательной железы. Обзор содержит анализ данных литературы, опубликованных преимущественно в последние годы, о возможном участии вирусов папилломы человека в возникновении рака предстательной железы

The specificity and patterns of staining in human cells and tissues of p16INK4a antibodies demonstrate variant antigen binding

The validity of the identification and classification of human cancer using antibodies to detect biomarker proteins depends upon antibody specificity. Antibodies that bind to the tumour-suppressor protein p16INK4a are widely used for cancer diagnosis and research. In this study we examined the specificity of four commercially available anti-p16INK4a antibodies in four immunological applications. The antibodies H-156 and JC8 detected the same 16 kDa protein in western blot and immunoprecipitation tests, whereas the antibody F-12 did not detect any protein in western blot analysis or capture a protein that could be recognised by the H-156 antibody. In immunocytochemistry tests, the antibodies JC8 and H-156 detected a predominately cytoplasmic localised antigen, whose signal was depleted in p16INK4a siRNA experiments. F-12, in contrast, detected a predominately nuclear located antigen and there was no noticeable reduction in this signal after siRNA knockdown. Furthermore in immunohistochemistry tests, F-12 generated a different pattern of staining compared to the JC8 and E6H4 antibodies. These results demonstrate that three out of four commercially available p16INK4a antibodies are specific to, and indicate a mainly cytoplasmic localisation for, the p16INK4a protein. The F-12 antibody, which has been widely used in previous studies, gave different results to the other antibodies and did not demonstrate specificity to human p16INK4a. This work emphasizes the importance of the validation of commercial antibodies, aside to the previously reported use, for the full verification of immunoreaction specificity

Protein p16 as a marker of dysplastic and neoplastic alterations in cervical epithelial cells

BACKGROUND: Cervical carcinomas are second most frequent type of women cancer. Success in diagnostics of this disease is due to the use of Pap-test (cytological smear analysis). However Pap-test gives significant portion of both false-positive and false-negative conclusions. Amendments of the diagnostic procedure are desirable. Aetiological role of papillomaviruses in cervical cancer is established while the role of cellular gene alterations in the course of tumor progression is less clear. Several research groups including us have recently named the protein p16(INK4a )as a possible diagnostic marker of cervical cancer. To evaluate whether the specificity of p16(INK4a )expression in dysplastic and neoplastic cervical epithelium is sufficient for such application we undertook a broader immunochistochemical registration of this protein with a highly p16(INK4a)-specific monoclonal antibody. METHODS: Paraffin-embedded samples of diagnostic biopsies and surgical materials were used. Control group included vaginal smears of healthy women and biopsy samples from patients with cervical ectopia. We examined 197 samples in total. Monoclonal antibody E6H4 (MTM Laboratories, Germany) was used. RESULTS: In control samples we did not find any p16(INK4a)-positive cells. Overexpression of p16(INK4a )was detected in samples of cervical dysplasia (CINs) and carcinomas. The portion of p16(INK4a)-positive samples increased in the row: CIN I – CIN II – CIN III – invasive carcinoma. For all stages the samples were found to be heterogeneous with respect to p16(INK4a)-expression. Every third of CINs III and one invasive squamous cell carcinoma (out of 21 analyzed) were negative. CONCLUSIONS: Overexpression of the protein p16(INK4a )is typical for dysplastic and neoplastic epithelium of cervix uteri. However p16(INK4a)-negative CINs and carcinomas do exist. All stages of CINs and carcinomas analyzed are heterogeneous with respect to p16(INK4a )expression. So p16(INK4a)-negativity is not a sufficient reason to exclude a patient from the high risk group. As far as normal cervical epithelium is p16(INK4a)-negative and the ratio p16(INK4a)-positive/ p16(INK4a)-negative samples increases at the advanced stages application of immunohisto-/cytochemical test for p16(INK4a )may be regarded as a supplementary test for early diagnostics of cervical cancer

Up-regulation of expression and lack of 5' CpG island hypermethylation of p16 INK4a in HPV-positive cervical carcinomas

BACKGROUND: High risk type human papilloma viruses (HR-HPV) induce carcinomas of the uterine cervix by expressing viral oncogenes E6 and E7. Oncogene E7 of HR-HPV disrupts the pRb/E2F interaction, which negatively regulates the S phase entry. Expression of tumor suppressor p16(ink4a )drastically increases in majority of HR-HPV associated carcinomas due to removal of pRb repression. The p16(ink4a )overexpression is an indicator of an aberrant expression of viral oncogenes and may serve as a marker for early diagnostic of cervical cancer. On the other hand, in 25–57% of cervical carcinomas hypermethylation of the p16 INK4a promoter has been demonstrated using a methylation-specific PCR, MSP. To evaluate a potential usage of the p16 INK4a 5' CpG island hypermethylation as an indicator of tumor cell along with p16(ink4a )overexpression, we analyzed the methylation status of p16 INK4a in cervical carcinomas METHODS: Methylation status of p16 INK4a was analyzed by MSP and by bisulfite-modified DNA sequencing. The expression of p16(ink4a )was analyzed by RT-PCR and by immunohistochemical technique. RESULTS: The extensive methylation within p16 INK4a 5' CpG island was not detected either in 13 primary cervical carcinomas or in 5 cancer cell lines by bisulfite-modified DNA sequencing (including those that were positive by MSP in our hands). The number and distribution of rare partially methylated CpG sites did not differ considerably in tumors and adjacent normal tissues. The levels of the p16 INK4a mRNA were increased in carcinomas compared to the normal tissues independently of the number of partially methylated CpGs within 5'CpG island. The transcriptional activation of p16 INK4a was accompanied by p16(ink4a )cytoplasmic immunoreactivity in the majority of tumor cells and presence of a varied number of the p16 positive nuclei in different tumors. CONCLUSION: Hypermethylaion of the p16INK4a 5' CpG island is not a frequent event in HR-HPV-positive cervical carcinomas and cannot be an effective marker of cancer cells with up-regulated expression of p16(ink4a). Our data confirm other previous studies claiming specific p16INK4a up-regulation in the majority of cervical carcinomas at both the protein and mRNA levels. Cytoplasmic accumulation of p16(ink4a )is a feature of cervical carcinomas

ВПЧ-СТАТУС РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ, МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОПУХОЛИ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

The data of medical records of 101 patients with urothelial bladder cancer (BC) were compared with the results of laboratory detection of human papillomaviruses (HPV) in the tumor tissue samples taken from these patients during transurethral resection. DNA of HPV 16, the major type of the virus responsible for the occurrence of cervical cancer, was previously detected in 38 samples; and oncogenes E6 and E7 mRNA and HPV 16 E7 oncoprotein were found in 13 of these samples. Comparison of HPV-positive and HPV-negative groups revealed that HPV-positive BC showed higher cell anaplasia than HPV-negative one; moreover, primary cancer was HPV-positive more frequently than recurrent cancer. Sex, age, muscular layer invasion did not correlate with the HPV positivity of BC. Проведено сопоставление данных историй болезни 101 больного уротелиальным раком мочевого пузыря (РМП) с результатами лабораторной детекции вирусов папиллом человека (ВПЧ) в образцах опухолевой ткани, взятой у этих пациентов во время транс-уретральной резекции. Ранее ДНК ВПЧ-16, основного типа вируса, ответственного за возникновение рака шейки матки, была обнаружена в 38, а мРНК онкогенов Е6 и Е7 и онкобелок Е7 ВПЧ-16 – в 13 из этих образцов. При сравнении групп «ВПЧ-положительные» и «ВПЧ-отрицательные» выявлено, что ВПЧ-положительный РМП характеризуется более высокой степенью анаплазии клеток, чем ВПЧ-отрицательный, при этом первичный рак бывает ВПЧ-положительным чаще, чем рецидивный. Пол, возраст и инвазия в мышечный слой не коррелируют с ВПЧ-положительностью РМП.

Детекция с помощью полимеразной цепной реакции генетического материала вируса папилломы человека 16-го типа в операционном материале от больных раком предстательной железы

Background. The high rates of prostate cancer (PC) morbidity and mortality, as well as their high growth rates suggest that investigations of the nature of PC are of importance. The possible association of PC with high-risk human papillomaviruses (HPV) remains open.Objective: to examine surgically removed prostate tissue from patients with PC for HPV 16 type E7 oncogene, the main type of HPV being responsible for cervical cancer.Materials and methods. Polymerase chain reaction was used to test the prostate tissues removed from 17 patients with PC during radical prostatectomy. Cryopreserved (formalin- and paraffin- untreated) tumor samples were employed for better preservation of DNA. The multifocal growth pattern typical of PC was taken into account using microdissection to accumulate homogeneous prostate cancer, dysplastic, and intact epithelial cells.Results. HPV 16 type E7 oncogene DNA was detected in the samples from 7 patients with PC out of the 17 examinees, including all 5 cases where DNA had been isolated from the homogeneous regions of PC.Conclusion. The finding may suggest that HPV 16 is frequently present in the prostate glands of Russian patients with PC.Введение. Высокие показатели заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ) и смертности от этой патологии, а также их высокие темпы роста свидетельствуют о важности изучения природы РПЖ. Вопрос о возможной ассоциации РПЖ с онкогенными вирусами папилломы человека (ВПЧ) остается открытым.Цель работы – изучение хирургически удаленной ткани предстательной железы у больных РПЖ на предмет присутствия в ней онкогена Е7 ВПЧ 16-го типа, основного типа ВПЧ, ответственного за возникновение рака шейки матки.Материалы и методы. Методом полимеразной цепной реакции протестированы удаленные при радикальной простатэктомии ткани предстательной железы 17 больных РПЖ. Для лучшей сохранности ДНК использовали криоконсервированные (не подвергавшиеся обработке формалином и парафином) образцы опухолей. Учитывали свойственный РПЖ мультифокальный характер роста, применив метод микродиссекций для накопления однородных клеток (рака, дисплазии, нормального эпителия железы).Результаты. ДНК онкогена Е7 ВПЧ 16-го типа обнаружена в материалах от 7 больных РПЖ из 17 обследованных, в том числе во всех 5 случаях, когда ДНК была выделена из гомогенных областей РПЖ.Заключение. Полученный результат позволяет предполагать, что ВПЧ 16-го типа нередко присутствует в предстательной железе российских больных РПЖ