Protection endothétliale par les inhibiteurs de protéine tyrosine phosphatase 1B (un nouveau conbcept dans le traitement des pathologies cardiovasculaires)

Protection endothéliale par des inhibiteurs de Protéine Tyrosine Phosphatase 1B: un nouveau concept dans le traitement des pathologies cardiovasculaires.De nombreuses pathologies cardiovasculaires sont associées à une dysfonction endothéliale sévère caractérisée par une altération des réponses dilatatrices d'artères à un stimulus physiologique mécanique, le flux sanguin (DFD). Ces modifications pathologiques endothéliales sont, en partie, la conséquence d'une baisse de la production de monoxyde d'azote (NO) et l'altération des mécanismes menant à l'activation de la NO synthase endothéliale (NOSe) pourrait en être le point de départ. La stimulation de l'enzyme génératrice de NO dépend en grande partie de mécanismes de phosphorylation des tyrosine en réponse aux forces de cisaillement. Ainsi, il est aisé de penser que l'altération de ces processus de phosphorylation participe aux altérations pathologiques de la production de N0. A l'appui de cette hypothèse, nous montrons que l'inhibition pharmacologique et la déficience génétique en Protéine Tyrosine Phosphatase iB (PTPiB), corrigent l'abolition des DFD au niveau d'artères mésentériques et cela dans diverses maladies cardiovasculaires telles l'insuffisance cardiaque chronique (ICC), mais aussi l'obésité ou encore le diabète. Par ailleurs, les effets bénéfiques endothéliaux s'accompagnent d'une amélioration de la fonction et de la structure cardiaque dans l'ICC. Ces données pointent vers la découverte d'une nouveau traitement de la dysfonction endothéliale observée dans diverses pathologies cardiovasculaires, basé sur la manipulation des voies de phosphorylation.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Nouvelles voies pharmacologiques dans l'insuffisance cardiaque : faut-il traiter l'endothélium ?

L'insuffisance cardiaque affecte de façon importante l'endothélium vasculaire, en particulier la production de monoxyde d'azote (NO). Les principales conséquences attendues de cette dysfonction sont : 1) au niveau coronaire, une altération de la perfusion et une augmentation des besoins métaboliques cardiaques, et 2) au niveau périphérique, une augmentation des résistances artérielles conduisant à une augmentation de la postcharge et du travail cardiaque. On peut donc considérer qu'une telle dysfonction endothéliale participe à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque, et constitue une cible pharmacologique majeure dans ce contexte. Cette dysfonction peut être réduite par des traitements "classiques" de l'insuffisance cardiaque (inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone), ainsi que des traitements plus récents (tels que l'ivabradine). Enfin, de nouvelles approches ont été développées récemment dans l'optique de cibler spécifiquement l'endothélium et la production de NO, par exemple les inhibiteurs de tyrosine phosphatases 1B, avec l'objectif de traiter secondairement l'insuffisance cardiaque via la protection endothéliale

Heart Rate Reduction Induced by the If Current Inhibitor Ivabradine Improves Diastolic Function and Attenuates Cardiac Tissue Hypoxia

International audienceAims: Enhanced heart rate (HR) is a compensatory mechanism in chronic heart failure (CHF), preserving cardiac output, but at the cost of increased left ventricular (LV) oxygen consumption and impaired diastolic function. The HR reduction (HRR) induced by the If current inhibitor ivabradine prevents LV systolic dysfunction in CHF, but whether HRR improves LV diastolic function is unknown. Methods: LV diastolic function and remodeling were assessed in rats with CHF after coronary ligation after long-term (90 days, starting 7 days after ligation) and delayed short-term (4 days, starting 93 days after ligation) ivabradine treatment (10 mg$kg −1$d −1). Results: Long-and short-term HRR reduced LV end-diastolic pressure, LV relaxation, and LV end-diastolic pressure-volume relation. Simultaneously, LV hypoxia-inducible factor-1a expression was reduced. Long-term and, to a more marked extent, short-term HRR increased endothelial cell proliferation, associated after long-term HRR with the prevention of CHF-related LV capillary rarefaction. Long-term and, to a lesser extent, short-term HRR increased endothe-lial nitric oxide synthase expression, associated after long-term HRR with improved nitric oxide-dependent coronary vasodilatation. Conclusions: Long-term HRR induced by ivabradine improves diastolic LV function probably involving attenuated hypoxia, reduced remodeling, and/or preserved nitric oxide bioavailability, resulting from processes triggered early after HRR initiation: angiogenesis and/or preservation of endothelial nitric oxide synthase expression

Reduction of heart failure by pharmacological inhibition or gene deletion of protein tyrosine phosphatase 1B

International audienceProtein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) regulates tyrosine kinase receptor-mediated responses, and especially negatively influences insulin sensitivity, thus PTP1B inhibitors (PTP1Bi) are currently evaluated in the context of diabetes. We recently revealed another important target for PTP1Bi, consisting in endothelial protection. The present study was designed to test whether reduction of PTP1B activity may be beneficial in chronic heart failure (CHF). We evaluated the impact of either a 2 month pharmacological inhibition, or a gene deletion of PTP1B (PTP1B −/−) in CHF mice (2 months post-myocardial infarction). PTP1Bi and PTP1B deficiency reduced adverse LV remodeling, and improved LV function, as shown by the increased LV fractional shortening and cardiac output (measured by echocardiography), the increased LV end systolic pressure, and the decreased LV end diastolic pressure, at identical infarct sizes. This was accompanied by reduced cardiac fibrosis, myocyte hypertrophy and cardiac expression of ANP. In vitro vascular studies performed in small mesenteric artery segments showed a restored endothelial function (i.e. improved NO-dependent, flow-mediated dilatation, increased eNOS phosphorylation) after either pharmacological inhibition or gene deletion. PTP1B −/− CHF also displayed an improved insulin sensitivity (assessed by euglycemic-hyperinsulinemic clamp studies), when compared to wild-type CHF associated with an increased insulin mediated mesenteric artery dilation. Thus, chronic pharmacological inhibition or gene deletion of PTP1B improves cardiac dysfunction and cardiac remodeling in the absence of changes in infarct size. Thus this enzyme may be a new therapeutic target in CHF. Diabetic patients with cardiac complications may potentially benefit from PTP1B inhibition via two different mechanisms, reduced diabetic complications, and reduced heart failure