Chitosan nanoparticle-mediated delivery of miRNA-34a decreases prostate tumor growth in the bone and its expression induces non-canonical autophagy

While several new therapies are FDA-approved for bone-metastatic prostate cancer (PCa), patient survival has only improved marginally. Here, we report that chitosan nanoparticle-mediated delivery of miR-34a, a tumor suppressive microRNA that downregulates multiple gene products involved in PCa progression and metastasis, inhibited prostate tumor growth and preserved bone integrity in a xenograft model representative of established PCa bone metastasis. Expression of miR-34a induced apoptosis in PCa cells, and, in accord with downregulation of targets associated with PCa growth, including MET and Axl and c-Myc, also induced a form of non-canonical autophagy that is independent of Beclin-1, ATG4, ATG5 and ATG7. MiR-34a-induced autophagy is anti-proliferative in prostate cancer cells, as blocking apoptosis still resulted in growth inhibition of tumor cells. Thus, combined effects of autophagy and apoptosis are responsible for miR-34a-mediated prostate tumor growth inhibition, and have translational impact, as this non-canonical form of autophagy is tumor inhibitory. Together, these results provide a new understanding of the biological effects of miR-34a and highlight the clinical potential for miR-34a delivery as a treatment for bone metastatic prostate cancer

Discovery and Clinical Proof-of-Concept of RLY-2608, a First-in-Class Mutant-Selective Allosteric PI3Kα Inhibitor That Decouples Antitumor Activity from Hyperinsulinemia

PIK3CA (PI3Kα) is a lipid kinase commonly mutated in cancer, including ∼40% of hormone receptor–positive breast cancer. The most frequently observed mutants occur in the kinase and helical domains. Orthosteric PI3Kα inhibitors suffer from poor selectivity leading to undesirable side effects, most prominently hyperglycemia due to inhibition of wild-type (WT) PI3Kα. Here, we used molecular dynamics simulations and cryo-electron microscopy to identify an allosteric network that provides an explanation for how mutations favor PI3Kα activation. A DNA-encoded library screen leveraging electron microscopy-optimized constructs, differential enrichment, and an orthosteric-blocking compound led to the identification of RLY-2608, a first-in-class allosteric mutant-selective inhibitor of PI3Kα. RLY-2608 inhibited tumor growth in PIK3CA-mutant xenograft models with minimal impact on insulin, a marker of dysregulated glucose homeostasis. RLY-2608 elicited objective tumor responses in two patients diagnosed with advanced hormone receptor–positive breast cancer with kinase or helical domain PIK3CA mutations, with no observed WT PI3Kα-related toxicities. Significance: Treatments for PIK3CA-mutant cancers are limited by toxicities associated with the inhibition of WT PI3Kα. Molecular dynamics, cryo-electron microscopy, and DNA-encoded libraries were used to develop RLY-2608, a first-in-class inhibitor that demonstrates mutant selectivity in patients. This marks the advance of clinical mutant-selective inhibition that overcomes limitations of orthosteric PI3Kα inhibitors

Η μελέτη του μικροπεριβάλλοντος στον καρκίνο προστάτη

O καρκίνος προστάτη αποτελεί τη συχνότερη μη δερματική κακοήθεια και τη δεύτερη σε συχνότητα αιτία θανάτου στους άνδρες. Στην προηγούμενη δεκαετία είχαμε μια ταχεία ανάπτυξη προκλινικών και κλινικών μελετών που οδήγησαν σε πέντε νέες θεραπευτικές επιλογές για τον ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτη. Παρόλα αυτά, η πλειονότητα των φαρμακευτικών ουσιών που οδηγούνται σε φάσης ΙΙΙ μελέτες αποτυγχάνουν να δείξουν κλινικά σημαντική μεταβολή στη φυσική εξέλιξη της νόσου. Αυτό οφείλεται κυρίως στην ανεπάρκεια των προκλινικών και των αρχικών κλινικών μελετών να επιλέξουν βιολογικά σχετικές θεραπείες και να προβλέψουν τα θεραπευτικά αποτελέσματα σε μεγάλους πληθυσμούς ασθενών. Η σύζευξη προκλινικών και κλινικών μελετών μπορεί να υπερβεί περιορισμούς που χαρακτηρίζουν την καθε μελέτη ξεχωριστά, και να συνδέσει το μηχανισμό δράσης ενός θεραπευτικού μορίου με το κλινικό αποτέλεσμα. Για αυτό το λόγο, πραγματοποιήσαμε παράλληλες μελέτες σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη, που έλαβαν το θεραπευτικό μόριο cabozantinib (φάση ΙΙ μελέτη) και xenografts, άμεσα προερχόμενα από ασθενείς (patient derived xenografts), τα οποία θεραπεύτηκαν με cabozantinib. Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η κατανόηση του ρόλου των υποδοχέων ΜΕΤ και VEGFR-2, ως θεραπευτικών στόχων στον μεταστατικό καρκίνο προστάτη. ‘Οσον αφορά τους παράγοντες που μελετήθηκαν, η κλινική μελέτη προσέφερε στοιχεία σχετικά με την ανταπόκριση στη θεραπεία (κλινική, ραδιογραφική και χημική), ενώ έγινε συλλογή δειγμάτων μυελού των οστών και περιφερικού αίματος κατά τακτά χρονικά διαστήματα. Για τους σκοπούς της μελέτης χρησιμοποιήσαμε για πρώτη φορά τον υπολογισμό των μονάδων SUV, μια μέθοδο η οποία πιθανόν να προσφέρει περισσότερες πληροφορίες στην ανάλυση bone scan. Επίσης, αυτή είναι μία από τις πρώτες μελέτες που χρησιμοποίησε συζευγμένες οστικές βιοψίες για την ανάλυση της βιολογίας μεταστατικής νόσου. Η προ-κλινική μελέτη σε πειραματόζωα έδωσε στοιχεία σχετικά με τη δράση του θεραπευτικού μορίου στην ανάπτυξη των όγκων, αναστολή στόχων, μεταβολές στην αγγείωση, αλλαγές στον οστικό μεταβολισμό και ανάπτυξη αντίστασης στη θεραπεία. Η χρήση των PDX υποδορίως προσέφερε αρκετό ιστό για την ανάλυση σηματοδοτικών οδών, θεραπευικώ στόχων και μηχανισμων δράσης και ανάπτυξης αντοχής. Η ανάπτυξη του PDX μοντέλου υποδορίως αποτελεί πρωτοτυπία. Πρωτοτυπία αποτελεί επίσης η γενετική αποσιώπιση του μορίου ΜΕΤ στον ετερογενή κυτταρικό πληθυσμό του μοντέλου PDX. Περιληπτικά, τόσο στις βιοψίες ασθενών, όσο και στους όγκους πειραματόζωων, η θεραπεία με cabozantinib οδηγεί στο μαζικό θάνατο κυττάρων με υπολειπόμενα νησίδια καρκινικών κυττάρων. Αυτά τα κύτταρα συνεχίζουν να έχουν ενεργοποιημένη την πρωτείνη ΜΕΤ (ενα από τους κύριους στόχους του cabozantinib), ενώ πολλαπλασιάζονται ταχύτατα σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας. Η αποσιώπηση του ΜΕΤ σε xenografts δεν επηρεάζει τον ρυθμό ανάπτυξης των κυττάρων και των όγκων in-vitro και in-vivo αντίστοιχα. Επίσης, η αποσιώπηση του ΜΕΤ δεν επηρεάζει την ανταπόκριση στη θεραπεία με cabozantinib. Περαιτέρω ανάλυση όγκων από τις δύο μελέτες έδειξε αναστολή των στόχων ΜΕΤ και VEGFR-2 στα ενδοθηλιακά κύτταρα, η οποία οδηγεί σε μαζική καταστροφή των αγγείων του όγκου και επακόλουθη νέκρωση/απόπτωση των καρκινικών κυττάρων. Μετά από θεραπεία 2 εβδομάδων, κάθε μία από τις νησίδες υπολειπόμενων καρκινικών κυττάρων περιβάλλει ένα βιώσιμο αγγείο το οποίο δεν εκφράζει τον υποδοχέα VEGFR-2. Τέλος, μέσω ανάλυσης χημικών παραγόντων του οστικού μεταβολισμού σε ασθενείς, όσο και με απευθείας ραδιογραφική ανάλυση χρησιμοποιώντας ΡΕΤ scan δείξαμε ότι η θεραπεία με cabozantinib μειώνει σημαντικά τον οστικό μεταβολισμό. Βασιζόμενοι στα αποτελέσματά μας, αποδεικνύουμε ότι ο υποδοχέας ΜΕΤ στα καρκινικά κύτταρα δεν αποτελεί ουσιαστικό θεραπευτικό στόχο στον μεταστατικό-ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο προστάτη. Η θεραπευτική ιδιότητα του cabozantinib οφείλεται κυρίως στην αναστολή των υποδοχέων ΜΕΤ και VEGFR-2 στα ενδοθηλιακά κύτταρα, καθώς επίσης και στην απευθείας δράση στους οστεοβλάστες. Η ανθεκτικότητα στη θεραπεία είναι διττή. Η πρωτογενής ανθεκτικότητα οφείλεται στην ετερογένεια του ενδοθηλιακού πληθυσμού, ενώ η δευτερογενής ανθεκτικότητα οφείλεται σε αλλαγές στην έκφραση υποδοχέων αυξητικών παραγόντων στον πληθυσμό των καρκινικών κυττάρων. Οι δύο μορφές ανθεκτικότητας αποτελούν υποσχόμενους στόχους για συνδιασμούς θεραπείας με cabozantinib με σκοπό την μεγιστοποίηση του κλινικού οφέλους για τους ασθενείς με καρκίνο προστάτη.PURPOSE We performed parallel investigations in cabozantinib-treated patients in a phase II trial and simultaneously in patient-derived xenograft (PDX) models to better understand the roles of MET and VEGFR2 as targets for prostate cancer therapy. EXPERIMENTAL DESIGN: In the clinical trial, radiographic imaging and serum markers were examined, as well as molecular markers in tumors from bone biopsies. In mice harboring PDX intrafemurally or subcutaneously, cabozantinib effects on tumor growth, MET, PDX in which MET was silenced, VEGFR2, bone turnover, angiogenesis, and resistance were examined. RESULTS: In responsive patients and PDX, islets of viable pMET-positive tumor cells persisted, which rapidly regrew after drug withdrawal. Knockdown of MET in PDX did not affect tumor growth in mice nor did it affect cabozantinib-induced growth inhibition but did lead to induction of FGFR1. Inhibition of VEGFR2 and MET in endothelial cells reduced the vasculature, leading to necrosis. However, each islet of viable cells surrounded a VEGFR2-negative vessel. Reduction of bone turnover was observed in both cohorts. CONCLUSIONS: Our studies demonstrate that MET in tumor cells is not a persistent therapeutic target for metastatic castrate-resistant prostate cancer (CRPC), but inhibition of VEGFR2 and MET in endothelial cells and direct effects on osteoblasts are responsible for cabozantinib-induced tumor inhibition. However, vascular heterogeneity represents one source of primary therapy resistance, whereas induction of FGFR1 in tumor cells suggests a potential mechanism of acquired resistance. Thus, integrated cross-species investigations demonstrate the power of combining preclinical models with clinical trials to understand mechanisms of activity and resistance of investigational agents

The study of microenvironment in prostate cancer

PURPOSE:We performed parallel investigations in cabozantinib-treated patients in a phase II trial and simultaneously in patient-derived xenograft (PDX) models to better understand the roles of MET and VEGFR2 as targets for prostate cancer therapy.EXPERIMENTAL DESIGN:In the clinical trial, radiographic imaging and serum markers were examined, as well as molecular markers in tumors from bone biopsies. In mice harboring PDX intrafemurally or subcutaneously, cabozantinib effects on tumor growth, MET, PDX in which MET was silenced, VEGFR2, bone turnover, angiogenesis, and resistance were examined.RESULTS:In responsive patients and PDX, islets of viable pMET-positive tumor cells persisted, which rapidly regrew after drug withdrawal. Knockdown of MET in PDX did not affect tumor growth in mice nor did it affect cabozantinib-induced growth inhibition but did lead to induction of FGFR1. Inhibition of VEGFR2 and MET in endothelial cells reduced the vasculature, leading to necrosis. However, each islet of viable cells surrounded a VEGFR2-negative vessel. Reduction of bone turnover was observed in both cohorts.CONCLUSIONS:Our studies demonstrate that MET in tumor cells is not a persistent therapeutic target for metastatic castrate-resistant prostate cancer (CRPC), but inhibition of VEGFR2 and MET in endothelial cells and direct effects on osteoblasts are responsible for cabozantinib-induced tumor inhibition. However, vascular heterogeneity represents one source of primary therapy resistance, whereas induction of FGFR1 in tumor cells suggests a potential mechanism of acquired resistance. Thus, integrated cross-species investigations demonstrate the power of combining preclinical models with clinical trials to understand mechanisms of activity and resistance of investigational agents.Ο καρκίνος προστάτη αποτελεί τη συχνότερη μη δερματική κακοήθεια και τη δεύτερη σε συχνότητα αιτία θανάτου στους άνδρες. Στην προηγούμενη δεκαετία είχαμε μια ταχεία ανάπτυξη προκλινικών και κλινικών μελετών που οδήγησαν σε πέντε νέες θεραπευτικές επιλογές για τον ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτη. Παρόλα αυτά, η πλειονότητα των φαρμακευτικών ουσιών που οδηγούνται σε φάσης ΙΙΙ μελέτες αποτυγχάνουν να δείξουν κλινικά σημαντική μεταβολή στη φυσική εξέλιξη της νόσου. Αυτό οφείλεται κυρίως στην ανεπάρκεια των προκλινικών και των αρχικών κλινικών μελετών να επιλέξουν βιολογικά σχετικές θεραπείες και να προβλέψουν τα θεραπευτικά αποτελέσματα σε μεγάλους πληθυσμούς ασθενών. Η σύζευξη προκλινικών και κλινικών μελετών μπορεί να υπερβεί περιορισμούς που χαρακτηρίζουν την καθε μελέτη ξεχωριστά, και να συνδέσει το μηχανισμό δράσης ενός θεραπευτικού μορίου με το κλινικό αποτέλεσμα. Για αυτό το λόγο, πραγματοποιήσαμε παράλληλες μελέτες σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη, που έλαβαν το θεραπευτικό μόριο cabozantinib (φάση ΙΙ μελέτη) και xenografts, άμεσα προερχόμενα από ασθενείς (patient derived xenografts), τα οποία θεραπεύτηκαν με cabozantinib. Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η κατανόηση του ρόλου των υποδοχέων ΜΕΤ και VEGFR-2, ως θεραπευτικών στόχων στον μεταστατικό καρκίνο προστάτη. ‘Οσον αφορά τους παράγοντες που μελετήθηκαν, η κλινική μελέτη προσέφερε στοιχεία σχετικά με την ανταπόκριση στη θεραπεία (κλινική, ραδιογραφική και χημική), ενώ έγινε συλλογή δειγμάτων μυελού των οστών και περιφερικού αίματος κατά τακτά χρονικά διαστήματα. Για τους σκοπούς της μελέτης χρησιμοποιήσαμε για πρώτη φορά τον υπολογισμό των μονάδων SUV, μια μέθοδο η οποία πιθανόν να προσφέρει περισσότερες πληροφορίες στην ανάλυση bone scan. Επίσης, αυτή είναι μία από τις πρώτες μελέτες που χρησιμοποίησε συζευγμένες οστικές βιοψίες για την ανάλυση της βιολογίας μεταστατικής νόσου. Η προ-κλινική μελέτη σε πειραματόζωα έδωσε στοιχεία σχετικά με τη δράση του θεραπευτικού μορίου στην ανάπτυξη των όγκων, αναστολή στόχων, μεταβολές στην αγγείωση, αλλαγές στον οστικό μεταβολισμό και ανάπτυξη αντίστασης στη θεραπεία. Η χρήση των PDX υποδορίως προσέφερε αρκετό ιστό για την ανάλυση σηματοδοτικών οδών, θεραπευικώ στόχων και μηχανισμων δράσης και ανάπτυξης αντοχής. Η ανάπτυξη του PDX μοντέλου υποδορίως αποτελεί πρωτοτυπία. Πρωτοτυπία αποτελεί επίσης η γενετική αποσιώπιση του μορίου ΜΕΤ στον ετερογενή κυτταρικό πληθυσμό του μοντέλου PDX. Περιληπτικά, τόσο στις βιοψίες ασθενών, όσο και στους όγκους πειραματόζωων, η θεραπεία με cabozantinib οδηγεί στο μαζικό θάνατο κυττάρων με υπολειπόμενα νησίδια καρκινικών κυττάρων. Αυτά τα κύτταρα συνεχίζουν να έχουν ενεργοποιημένη την πρωτείνη ΜΕΤ (ενα από τους κύριους στόχους του cabozantinib), ενώ πολλαπλασιάζονται ταχύτατα σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας. Η αποσιώπηση του ΜΕΤ σε xenografts δεν επηρεάζει τον ρυθμό ανάπτυξης των κυττάρων και των όγκων in-vitro και in-vivo αντίστοιχα. Επίσης, η αποσιώπηση του ΜΕΤ δεν επηρεάζει την ανταπόκριση στη θεραπεία με cabozantinib. Περαιτέρω ανάλυση όγκων από τις δύο μελέτες έδειξε αναστολή των στόχων ΜΕΤ και VEGFR-2 στα ενδοθηλιακά κύτταρα, η οποία οδηγεί σε μαζική καταστροφή των αγγείων του όγκου και επακόλουθη νέκρωση/απόπτωση των καρκινικών κυττάρων. Μετά από θεραπεία 2 εβδομάδων, κάθε μία από τις νησίδες υπολειπόμενων καρκινικών κυττάρων περιβάλλει ένα βιώσιμο αγγείο το οποίο δεν εκφράζει τον υποδοχέα VEGFR-2. Τέλος, μέσω ανάλυσης χημικών παραγόντων του οστικού μεταβολισμού σε ασθενείς, όσο και με απευθείας ραδιογραφική ανάλυση χρησιμοποιώντας ΡΕΤ scan δείξαμε ότι η θεραπεία με cabozantinib μειώνει σημαντικά τον οστικό μεταβολισμό.Βασιζόμενοι στα αποτελέσματά μας, αποδεικνύουμε ότι ο υποδοχέας ΜΕΤ στα καρκινικά κύτταρα δεν αποτελεί ουσιαστικό θεραπευτικό στόχο στον μεταστατικό-ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο προστάτη. Η θεραπευτική ιδιότητα του cabozantinib οφείλεται κυρίως στην αναστολή των υποδοχέων ΜΕΤ και VEGFR-2 στα ενδοθηλιακά κύτταρα, καθώς επίσης και στην απευθείας δράση στους οστεοβλάστες. Η ανθεκτικότητα στη θεραπεία είναι διττή. Η πρωτογενής ανθεκτικότητα οφείλεται στην ετερογένεια του ενδοθηλιακού πληθυσμού, ενώ η δευτερογενής ανθεκτικότητα οφείλεται σε αλλαγές στην έκφραση υποδοχέων αυξητικών παραγόντων στον πληθυσμό των καρκινικών κυττάρων. Οι δύο μορφές ανθεκτικότητας αποτελούν υποσχόμενους στόχους για συνδιασμούς θεραπείας με cabozantinib με σκοπό την μεγιστοποίηση του κλινικού οφέλους για τους ασθενείς με καρκίνο προστάτη

Targeted therapies in multiple myeloma

Increasing knowledge of the biology of multiple myeloma led the way for the development of novel drugs that have changed the management of the disease. New treatments target not only to the malignant plasma cell but also target the interactions of myeloma cells with their microenvironment. Several preclinical studies have identified potential targets and drugs are developed that act on pathways crucial for myeloma cell survival, proliferation, migration and drug resistance. The identification of active agents in the laboratory is followed by rationally designed clinical studies that validate these drugs, either as single agents or in combinations with other active drugs. These novel agents may be either small molecules or monoclonal antibodies targeting receptors, kinase activity of receptors or key molecules within critical pathways, intracellular maintenance mechanisms and immune modulation

Targeted therapies in multiple myeloma

Increasing knowledge of the biology of multiple myeloma led the way for the development of novel drugs that have changed the management of the disease. New treatments target not only to the malignant plasma cell but also target the interactions of myeloma cells with their microenvironment. Several preclinical studies have identified potential targets and drugs are developed that act on pathways crucial for myeloma cell survival, proliferation, migration and drug resistance. The identification of active agents in the laboratory is followed by rationally designed clinical studies that validate these drugs, either as single agents or in combinations with other active drugs. These novel agents may be either small molecules or monoclonal antibodies targeting receptors, kinase activity of receptors or key molecules within critical pathways, intracellular maintenance mechanisms and immune modulation

Prediction of dysnatremias in critically ill patients based on the law of conservation of mass. Comparison of existing formulae.

BACKGROUND:We aimed to examine the predictive value of a novel mathematical formula based on the law of conservation of mass in calculating sodium changes in intensive care unit patients and compare its performance with previously published formulae. METHODS:178 patients were enrolled from 01/2010 to 10/2013. Plasma and urine were collected in two consecutive 8-hour intervals and the sodium was measured. The predicted sodium concentration was calculated based on previous equations and our formula. The two 8-hour period (epoch 1 and 2) results were compared. Variability of predicted values among the measured range of serum sodium levels were provided by Bland-Altman plots with bias and precision statistics. Comparison of the results was performed with the statistical model of the Percentage Similarity. RESULTS:47.19% patients had dysnatremias. The bias ± SD with 95% limits of agreement for sodium levels were -1.395±3.491 for epoch 1 and -1.623 ±11.1 for epoch 2 period. Bland-Altman analysis for the epoch 1 study period had the following results: -0.8079±3.447 for Adrogué-Madias, 0.56±9.687 for Barsoum-Levine, 0.1412±3.824 for EFWC and 0.294±4.789 for Kurtz-Nguyen formula. The mean similarity, SD and coefficient variation for the methods compared with the measured sodium are: 99.56%, 3.873, 3.89% epoch 1, 99.56%, 1.255, 1.26% for epoch 2, 99.77%, 1.245, 1.26% for Adrogue-Madias, 100.1%, 1.337, 1.34% for Barsoum-Levine, 100.1%, 1.704, 1.7% for Nguyen, 100.1%, 1.370, 1.37% for ECFW formula. CONCLUSIONS:The law of conservation of mass can be successfully applied for the prediction of sodium changes in critically ill patients

Small cell transformation of non-small cell lung cancer on immune checkpoint inhibitors: uncommon or under-recognized?

Background Histological transformation of oncogene-driven lung adenocarcinoma to small cell lung cancer (SCLC) following treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) is a well-described phenomenon. Whether a similar transformation may drive acquired resistance to immune checkpoint inhibitors (ICPIs) in non-SCLC (NSCLC) is uncertain. Hence, tissue biopsies are not universally recommended at progression of NSCLC on ICPIs, unlike TKIs.Case presentation We report a case of a woman in her mid-60s with a 35 pack-years tobacco history and stage IV squamous cell lung carcinoma with no targetable genomic alterations, whose disease progressed within 4 months of first line carboplatin/gemcitabine therapy. Her treatment was switched to second line nivolumab monotherapy which resulted in sustained partial response lasting 21 months. She subsequently developed rapid, bulky progression of mediastinal disease. Biopsy showed transformation to SCLC. Comparison of genomic profiling results from the initial NSCLC diagnosis and SCLC transformation revealed near-identical tumor profiles. Her disease responded to next line carboplatin/etoposide, though lasting for only 10 months. She died 14 months after detection of neuroendocrine transformation of her NSCLC.Systematic review We performed a systematic review of the literature to identify similar cases of NSCLC-to-small cell transformation on ICPIs. Nine patients, including our index case, were identified, with seven (77.8%) on nivolumab and two (22.2%) on pembrolizumab monotherapy. Median survival time since small cell transformation was 13.0 months (95% CI 2.0 to 16.0). Using our patient case as a framework, we further discuss the lack of consensus criteria to distinguish small cell transformation from de novo metachronous SCLC.Conclusions Histological transformation to SCLC is a potential mechanism of acquired resistance to ICPIs in NSCLC. Repeat tissue biopsies should be considered at the time of progression, similar to oncogene-directed therapies. Prospective larger studies are warranted to further characterize NSCLC-to-small cell transformation on ICPIs using molecular fingerprinting with paired tumor genomic profiles, evaluation of neuroendocrine features at baseline and consideration of initial response

Unusual Presentation of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in a Kidney Transplant Patient

We are presenting a case of a middle-aged woman with history of remote kidney transplantation who had multiple admissions for septic shock-like picture, recurrent fever, and hypotension. Her shock manifestation would resolve after stress dose steroid administration and less than 24 hours of vasopressor administration. Initially, extensive workup was performed without revealing etiology. Eventually, a bone marrow biopsy was carried out leading to the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis, most likely related to recent cytomegalovirus infection

Targeting the Intrinsic Apoptosis Pathway: A Window of Opportunity for Prostate Cancer

Despite major improvements in the management of advanced prostate cancer over the last 20 years, the disease remains invariably fatal, and new effective therapies are required. The development of novel hormonal agents and taxane chemotherapy has improved outcomes, although primary and acquired resistance remains problematic. Inducing cancer cell death via apoptosis has long been an attractive goal in the treatment of cancer. Apoptosis, a form of regulated cell death, is a highly controlled process, split into two main pathways (intrinsic and extrinsic), and is stimulated by a multitude of factors, including cellular and genotoxic stress. Numerous therapeutic strategies targeting the intrinsic apoptosis pathway are in clinical development, and BH3 mimetics have shown promising efficacy for hematological malignancies. Utilizing these agents for solid malignancies has proved more challenging, though efforts are ongoing. Molecular characterization and the development of predictive biomarkers is likely to be critical for patient selection, by identifying tumors with a vulnerability in the intrinsic apoptosis pathway. This review provides an up-to-date overview of cell death and apoptosis, specifically focusing on the intrinsic pathway. It summarizes the latest approaches for targeting the intrinsic apoptosis pathway with BH3 mimetics and discusses how these strategies may be leveraged to treat prostate cancer