Asociación de betabloqueantes y entrenamiento físico en la insuficiencia cardíaca de ratones

BACKGROUND: Currently there are several types of interventions for the treatment of heart failure (HF). Among these are beta-blocker therapy (BB) and physical training (PT). However, the effects of the combination of these therapies are poorly studied. OBJECTIVE: To investigate the effects of BB treatment with metoprolol (M) and carvedilol (C) associated with PT in mice with HF. METHODS: We used a genetic model of sympathetic hyperactivity-induced heart failure in mice. Initially, we divided the HF animals into three groups: sedentary (S); trained (T); treated with M (138 mg/kg) (M); or C (65 mg/kg) (C). In the second part, we divided the groups into three subgroups: sedentary (S); trained and treated with M (TM); and trained and treated with C (CT). The PT consisted of aerobic training on a treadmill for 8 weeks. Exercise tolerance was assessed by maximal graded test, and fractional shortening (FS) was assessed by echocardiography. Cardiomyocyte diameter and collagen volume fraction were evaluated by histological analysis. Data were compared by one way ANOVA and post hoc Duncan test. The significance level was set at p < 0.05. RESULTS: As to FS and cardiac remodeling, we found that, in isolation, T, M, and C showed an improvement of the variables analyzed. As to therapy combination, after the intervention period, we observed an increase in exercise tolerance in MT and CT (43.0% and 33.0% respectively). There was also a reduction in cardiomyocyte diameter (10.0% and 9.0% respectively) and in collagen volume fraction (52.0% and 63.0%) after the intervention. However, only CT significantly improved FS. CONCLUSION: The association of PT with M or C therapies provided benefits on cardiac function and remodeling in HF mice.FUNDAMENTO: El tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC) cuenta actualmente con diversos tipos de intervenciones. De entre ellas podemos destacar la terapia con betabloqueantes (BB) y el entrenamiento físico (EF). Con todo, los efectos de la asociación de estas terapias son poco estudiados. OBJETIVO: Verificar los efectos del tratamiento con BB, metoprolol (M) y carvedilol (C) asociados al EF en la IC en ratones. MÉTODOS: Utilizamos modelo genético de IC inducida en ratones por hiperactividad simpática. Inicialmente, dividimos los animales con IC en: sedentarios (S); entrenados (E); tratados con M (138 mg/kg) (M) o C (65 mg/kg) (C). En la segunda parte, dividimos los grupos en S; entrenado y tratado con M (ME) y entrenado y tratado con C (CE). El EF consistió en entrenamiento aeróbico en estera por 8 semanas. La tolerancia al esfuerzo se evaluó por prueba progresivo máxima y la fracción de acortamiento se evaluó (FE) por ecocardiografía. El diámetro de los cardiomiocitos y la fracción de colágeno fueron evaluados por medio de análisis histológico. Los dados fueron comparados por ANOVA de un camino con post hoc de Duncan. El nivel de significancia se consideró como p < 0,05. RESULTADOS: Destacando FE y remodelación cardíaca, verificamos que, aisladamente, E, M y C presentaron mejora de las variables. En la asociación, tras el período de intervención, observamos aumento de la tolerancia al esfuerzo en ME y CE (el 43% y el 33%, respectivamente). Hubo también reducción del diámetro de los cardiomiocitos (el 10% y el 9%, respectivamente) y de la fracción de colágeno (el 52% y el 63%), tras la intervención. Sin embargo, solamente CE mejoró significantemente la FE. CONCLUSIÓN: La asociación del EF a las terapias con M o C proporcionó beneficios sobre la función y remodelación cardíaca en ratones con IC.</FUNDAMENTO: O tratamento da insuficiência cardíaca (IC) conta atualmente com diversos tipos de intervenções. Dentre elas, destacam-se a terapia com betabloqueadores (BB) e o treinamento físico (TF). Contudo, os efeitos da associação dessas terapias são pouco estudados. OBJETIVO: Verificar os efeitos do tratamento com BB, metoprolol (M) e carvedilol (C) associados ao TF na IC em camundongos. MÉTODOS: Utilizamos modelo genético de IC induzida em camundongos por hiperatividade simpática. Inicialmente, dividimos os animais com IC em: sedentários (S); treinados (T); tratados com M (138 mg/kg) (M) ou C (65 mg/kg) (C). Na segunda parte, dividimos os grupos em S; treinado e tratado com M (MT) e treinado e tratado com C (CT). O TF consistiu em treinamento aeróbico em esteira por 8 semanas. A tolerância ao esforço foi avaliada por teste progressivo máximo e a fração de encurtamento foi avaliada (FE) por ecocardiografia. O diâmetro dos cardiomiócitos e a fração de colágeno foram avaliados por meio de análise histológica. Os dados foram comparados por ANOVA de um caminho com post hoc de Duncan. O nível de significância foi considerado p < 0,05. RESULTADOS: Destacando FE e remodelação cardíaca, verificamos que, isoladamente, T, M e C apresentaram melhora das variáveis. Na associação, após o período de intervenção, observamos aumento da tolerância ao esforço em MT e CT (43,0% e 33,0%, respectivamente). Houve também redução do diâmetro dos cardiomiócitos (10,0% e 9,0%, respectivamente) e da fração de colágeno (52,0% e 63,0%), após a intervenção. Porém, somente CT melhorou significantemente a FE. CONCLUSÃO: A associação do TF às terapias com M ou C proporcionou benefícios sobre a função e remodelação cardíaca em camundongos com IC.Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)Universidade de São Paulo Escola de Educação FísicaUniversidade de São Paulo Faculdade de MedicinaUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)UNIFESPSciEL

Changes in Glucose and Glutamine Lymphocyte Metabolisms Induced by Type I Interferon α

In lymphocytes (LY), the well-documented antiproliferative effects of IFN-α are associated with inhibition of protein synthesis, decreased amino acid incorporation, and cell cycle arrest. However, the effects of this cytokine on the metabolism of glucose and glutamine in these cells have not been well investigated. Thus, mesenteric and spleen LY of male Wistar rats were cultured in the presence or absence of IFN-α, and the changes on glucose and glutamine metabolisms were investigated. The reduced proliferation of mesenteric LY was accompanied by a reduction in glucose total consumption (35%), aerobic glucose metabolism (55%), maximal activity of glucose-6-phosphate dehydrogenase (49%), citrate synthase activity (34%), total glutamine consumption (30%), aerobic glutamine consumption (20.3%) and glutaminase activity (56%). In LY isolated from spleen, IFNα also reduced the proliferation and impaired metabolism. These data demonstrate that in LY, the antiproliferative effects of IFNα are associated with a reduction in glucose and glutamine metabolisms

Effects of the association between exercise training and - blockers in a genetic model of sympathetic hyperactivity induced heart failure in mice

Adicionalmente às alterações estruturais e funcionais observadas na insuficiência cardíaca (IC), as alterações na dinâmica do Ca2+ intracelular apresentam uma relação negativa com a contratilidade e função cardíaca. Para evitar a progressão da IC, o tratamento desta síndrome, conta atualmente com intervenções multifatoriais, incluindo a terapia farmacológica, com destaque aos -bloqueadores, e a terapia não medicamentosa incluindo o treinamento físico aeróbico, que quando realizado em intensidade adequada melhora a tolerância ao esforço e a qualidade de vida do portador de insuficiência cardíaca. É bem conhecido que os -bloqueadores melhoram a função cardíaca e dinâmica do Ca2+ intracelular na IC, além de minimizar a remodelação cardíaca, no entanto, ainda existem controvérsias sobre qual o melhor -bloqueador a ser utilizado e seus efeitos específicos na regulação de Ca2+ intracelular. Quanto aos efeitos do treinamento físico aeróbico na IC, seu efeito é reconhecido na melhora da tolerância aos esforços e qualidade de vida do paciente, o que é atribuído principalmente, a ganhos vasculares e músculos-esqueléticos. Em relação à função cardíaca, em trabalho anterior do nosso laboratório, o treinamento físico aeróbico melhorou a função cardíaca associado à melhora nos transientes de cálcio do miócito cardíaco. Como tanto o treinamento físico como os -bloqueadores apresentaram seus respectivos efeitos positivos, mas diferenciados, na presente tese estudou-se o efeito associado do treinamento físico ao tratamento com -bloqueadores sobre a função cardíaca e o fluxo de cálcio no cardiomiócito. Além disso, comparou-se qual -bloqueador (metoprolol ou carvedilol) seria mais efetivo na associação com o treinamento físico. Dividimos nossa amostra em 6 grupos, todos com IC. Dentre eles, 3 foram mantidos sedentários; salina (S), metoprolol (M) e carvedilol (C) e 3 foram treinados; treinados (T), treinados e tratados com metoprolol (MT) e treinados e tratados com carvedilol (CT). Verificamos que apenas os camundongos com IC treinados melhoraram a tolerância ao esforço, medida por teste máximo em esteira rolante, o que não foi observado no tratamento farmacológico isoladamente. Quanto à função cardíaca, observamos uma melhora da função nos grupos que realizaram treinamento físico ou foram tratados com metoprolol ou carvedilol isoladamente. Nos grupos que associaram as terapias farmacológicas e nãofarmacológica, observamos uma melhora da função apenas no grupo treinado carvedilol associada a um aumento da expressão da SERCA 2, proteína esta, envolvida na recaptação do Ca2+ para o reticulo sarcoplasmático, e, portanto, relacionada ao relaxamento da bomba cardíaca, apesar de não se observar aumento no pico do transiente de cálcio em cardiomiócitos isolados. Em conjunto, os resultados sugerem uma associação preferencial entre o treinamento físico e o carvedilol o que pode trazer implicações clínicas futuras importantes para o tratamento da IC.In heart failure (HF), structural and functional alterations in myocardium are often paralleled by, defects in intracellular Ca2+ transients.. Within therapeutical strategies for heart failure, it is worth mentioning -blockers and aerobic exercise training. It is known that -blockers improve cardiac function and Ca2+ handling in heart failure. Indeed, -blockers present cardiac antiremodeling effects, but there are many controversies concerning which - blocker is more efficient in HF treatment and which would be its specific effects in Ca2+ regulation. In relation to aerobic exercise training effects in HF, it is important to highlight its positive effects in exercise tolerance and life quality improvement associated with vascular and skeletal muscle gains. We also observed previously that exercise training improves cardiac function associated with improved calcium transients in cardiac myocytes. Taking into consideration the positive impact of both exercise training and -blockers, presently we studied the associative effect of exercise training and -blockers on cardiac function and Ca2+ handling in cardiomyocytes in sympathetic hyperactivity induced HF in mice. We further compared which -blocker (metoprolol or carvedilol) would be more effective to be associated with exercise training. HF mice were assigned into 6 different groups, being 3 of them sedentary: saline (S), metoprolol (M) and carvedilol (C) and 3 exercisetrained: trained (T), trained and treated with metoprolol (MT), and trained and treated with carvedilol (CT). We observed that only HF mice exercise-trained improved exercise tolerance evaluated by maximum exercise test on a treadmill, which was not observed in -blocker treatment alone. Both exercise training and -blockers improved cardiac function evaluated by echocardiography, respectively. When exercise training was associated with -blockers, only HF mice exercise-trained and carvedilol-treated improved cardiac function associated with increased expression of SERCA 2 protein levels, which is involved in sarcoplasmic Ca2+ reuptake and cardiac relaxation. This response was not paralleled by changes in peak Ca2+ transients in isolated cardiac myocytes. Our results provide evidence for a superior effect of exercise training associated with carvedilol for improving cardiac function in HF mice

Aerobic exercise training in heart failure: impact on sympathetic hyperactivity and cardiac and skeletal muscle function

Heart failure is a common endpoint for many forms of cardiovascular disease and a significant cause of morbidity and mortality. Chronic neurohumoral excitation (i.e., sympathetic hyperactivity) has been considered to be a hallmark of heart failure and is associated with a poor prognosis, cardiac dysfunction and remodeling, and skeletal myopathy. Aerobic exercise training is efficient in counteracting sympathetic hyperactivity and its toxic effects on cardiac and skeletal muscles. In this review, we describe the effects of aerobic exercise training on sympathetic hyperactivity, skeletal myopathy, as well as cardiac function and remodeling in human and animal heart failure. We also discuss the mechanisms underlying the effects of aerobic exercise training.Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)Univ Sao Paulo, Dept Biodinam Movimento Corpo Humano, Escola Educ Fis & Esporte, BR-05508900 Sao Paulo, BrazilUniv Fed Sao Paulo, Dept Biociencias, Santos, SP, BrazilStanford Univ, Dept Chem & Syst Biol, Palo Alto, CA 94304 USAUniv Sao Paulo, Fac Med, Inst Coracao, BR-05508900 Sao Paulo, BrazilUniv Fed Sao Paulo, Dept Biociencias, Santos, SP, BrazilFAPESP: 2002/04558-8FAPESP: 2005/59740-7FAPESP: 2006/61523-7FAPESP: 2008/50777-3FAPESP 2009/03143-1CNPq: 473251/2009-4CNPq: BPQ 301519/2008-0Web of Scienc

SERCA2 (A), SERCA2A:PLN (B), Phospho-Ser¹⁶-PLN:PLN (C), Phosphatase 1 (D), Phospho- Thr¹⁷-PLN:PLN (E), Na⁺– Ca²⁺ exchanger (NCX, F), Ryanodine receptor (RyR, G), Phospholamban (PLN, H).

<p>Data are presented as mean ± SE. *P<0.05 among groups indicated by lines.</p

Body mass, cardiac chambers mass, kidney mass, lung mass and wet: dry lung mass ratio of control (WT), heart failure placebo (KOS), heart failure exercise trained (KOT), heart failure carvedilol-treated (KOC) and, heart failure carvedilol-treated and exercise-trained (KOCT).

*<p>P<i><</i>0.05 vs. WT;</p>#<p>P<i><</i>0.05 vs. KOS;</p>‡<p>P<0.05 vs. KOT. The number of animals studied is shown between parentheses.</p

Cardiomyocytes cross-sectional area (A) and ventricular collagen volume fraction (B) in control (WT), heart failure placebo (KOS), heart failure exercise trained (KOT), heart failure carvedilol-treated (KOC) and, heart failure carvedilol-treated and exercise trained (KOCT) mice.

<p>Data are presented as mean ± SE. The number of animals studied is indicated by numerals on the abscissa. *P<0.05 among groups indicated by lines.</p

Heart rate (A) and blood pressure (B) during interventions in control (WT), heart failure placebo (KOS), heart failure exercise trained (KOT), heart failure carvedilol-treated (KOC) and, heart failure carvedilol-treated and exercise-trained (KOCT) mice.

<p>Note that all interventions decreased to the same extent the baseline HR of KO mice, which became similar to HR of WT group. Data are presented as mean ± SE. The number of animals studied is shown between parentheses (Panel A) or indicated by numerals on the abscissa (Panel B). *P<0.05 vs. other groups (groups indicated by lines).</p