Chromatin profiling across the human tumour necrosis factor gene locus reveals a complex, cell type-specific landscape with novel regulatory elements

The TNF locus on chromosome 6p21 encodes a family of proteins with key roles in the immune response whose dysregulation leads to severe disease. Transcriptional regulation is important, with cell type and stimulus-specific enhancer complexes involving the proximal TNF promoter. We show how quantitative chromatin profiling across a 34 kb region spanning the TNF locus has allowed us to identify a number of novel DNase hypersensitive sites and characterize more distant regulatory elements. We demonstrate DNase hypersensitive sites corresponding to the lymphotoxin alpha (LTA) and tumour necrosis factor (TNF) promoter regions, a CpG island in exon 4 of lymphotoxin beta (LTB), the 3′ end of nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor-like 1 (NFKBIL1) and 3.4 kb upstream of LTA. These sites co-localize to highly conserved DNA sequences and show evidence of cell type specificity when lymphoblastoid, Jurkat, U937, HeLa and HEK293T cell lines are analysed using Southern blotting. For Jurkat T cells, we define histone modifications across the locus. Peaks of acetylated histone H3 and H4, together with tri-methyl K4 of histone H3, correspond to hypersensitive sites, notably in exon 4 of LTB. We provide evidence of a functional role for an intergenic DNase I hypersensitive site distal to LTA in Jurkat cells based on reporter gene analysis, with evidence of recruitment of upstream stimulatory factors (USF) transcription factors

How dysregulation of the immune system promotes diabetes mellitus and cardiovascular risk complications

International audienceDiabetes mellitus (DM) is a chronic metabolic disorder characterized by persistent hyperglycemia due to insulin resistance or failure to produce insulin. Patients with DM develop microvascular complications that include chronic kidney disease and retinopathy, and macrovascular complications that mainly consist in an accelerated and more severe atherosclerosis compared to the general population, increasing the risk of cardiovascular (CV) events, such as stroke or myocardial infarction by 2- to 4-fold. DM is commonly associated with a low-grade chronic inflammation that is a known causal factor in its development and its complications. Moreover, it is now well-established that inflammation and immune cells play a major role in both atherosclerosis genesis and progression, as well as in CV event occurrence. In this review, after a brief presentation of DM physiopathology and its macrovascular complications, we will describe the immune system dysregulation present in patients with type 1 or type 2 diabetes and discuss its role in DM cardiovascular complications development. More specifically, we will review the metabolic changes and aberrant activation that occur in the immune cells driving the chronic inflammation through cytokine and chemokine secretion, thus promoting atherosclerosis onset and progression in a DM context. Finally, we will discuss how genetics and recent systemic approaches bring new insights into the mechanisms behind these inflammatory dysregulations and pave the way toward precision medicine

Effets pléiotropes du complexe HLA dans la myasthénie acquise auto-immune

Le complexe HLA joue un rôle majeur dans le système immunitaire et la prédisposition aux maladies autoimmunes, notamment la myasthénie acquise, qui est un modèle d'étude remarquable de l'autoimmunité humorale. Le récepteur musculaire de l'acétylcholine est en effet reconnu par des autoanticorps spécifiques, provoquant le blocage de la transmission neuromusculaire. Ce travail, portant sur la prédisposition génétique conférée par le complexe HLA, a révélé que l'haplotype ancestral 8.1 implique plusieurs gènes dans la forme la plus fréquente de la maladie, celle avec une hyperplasie du thymus : le locus MYAS1, associé selon un mode additif, localisé dans la région de classe III ou de classe I proximale ; un second locus associé à une augmentation des titres d'autoanticorps, antagonisée par un troisième locus in cis.PARIS5-BU-Necker : Fermée (751152101) / SudocSudocFranceF

Plasma : plateforme d'e-learning pour l'analyse interactive de données

International audienceL’objectif de Plasma (https://plasmabio.org/) est de former des étudiants à l'exploration et à l'analyse de données massives, principalement issues d’expériences de génomique en biologie.Ce projet repose sur l'utilisation de notebooks Jupyter, véritables carnets électroniques interactifs, qui intègrent du code informatique, du texte, des équations mathématiques et la visualisation des résultats d'analyse sous forme de graphiques ou de tableaux. Cette technologie est en train dedevenir un standard pour l'analyse de données.Ces notebooks sont hébergés sur un serveur informatique performant basé sur l’écosytème open source Jupyter. Nous avons développé une évolution de cette technologie qui permet aux enseignants de créer des environnements informatiques adaptés à chaque enseignement.Les étudiants peuvent se connecter à distance quand et d’où ils le souhaitent pour effectuer leurs analyses dans un environnement convivial et performant.Nous avons utilisé une première fois Plasma de septembre 2020 à avril 2021, pour des cours de programmation Python, de programmation R et d’analyses de données génomiques. Malgré des conditions sanitaires difficiles, nos étudiants ont pu poursuivre leurs enseignements pratiques grâceà cette solution, qu’ils ont appréciée et plébiscitée. Nous utilisons depuis lors Plasma pour de nombreux enseignements.Ce projet est réalisé en collaboration avec QuantStack, une société fortement impliquée dans le développement de l'écosystème Jupyter. Plasma est open source, documenté et librement accessible

Plasma : plateforme d'e-learning pour l'analyse interactive de données

International audienceL’objectif de Plasma (https://plasmabio.org/) est de former des étudiants à l'exploration et à l'analyse de données massives, principalement issues d’expériences de génomique en biologie.Ce projet repose sur l'utilisation de notebooks Jupyter, véritables carnets électroniques interactifs, qui intègrent du code informatique, du texte, des équations mathématiques et la visualisation des résultats d'analyse sous forme de graphiques ou de tableaux. Cette technologie est en train dedevenir un standard pour l'analyse de données.Ces notebooks sont hébergés sur un serveur informatique performant basé sur l’écosytème open source Jupyter. Nous avons développé une évolution de cette technologie qui permet aux enseignants de créer des environnements informatiques adaptés à chaque enseignement.Les étudiants peuvent se connecter à distance quand et d’où ils le souhaitent pour effectuer leurs analyses dans un environnement convivial et performant.Nous avons utilisé une première fois Plasma de septembre 2020 à avril 2021, pour des cours de programmation Python, de programmation R et d’analyses de données génomiques. Malgré des conditions sanitaires difficiles, nos étudiants ont pu poursuivre leurs enseignements pratiques grâceà cette solution, qu’ils ont appréciée et plébiscitée. Nous utilisons depuis lors Plasma pour de nombreux enseignements.Ce projet est réalisé en collaboration avec QuantStack, une société fortement impliquée dans le développement de l'écosystème Jupyter. Plasma est open source, documenté et librement accessible

Plasma : plateforme d'e-learning pour l'analyse interactive de données

International audienceL’objectif de Plasma (https://plasmabio.org/) est de former des étudiants à l'exploration et à l'analyse de données massives, principalement issues d’expériences de génomique en biologie.Ce projet repose sur l'utilisation de notebooks Jupyter, véritables carnets électroniques interactifs, qui intègrent du code informatique, du texte, des équations mathématiques et la visualisation des résultats d'analyse sous forme de graphiques ou de tableaux. Cette technologie est en train dedevenir un standard pour l'analyse de données.Ces notebooks sont hébergés sur un serveur informatique performant basé sur l’écosytème open source Jupyter. Nous avons développé une évolution de cette technologie qui permet aux enseignants de créer des environnements informatiques adaptés à chaque enseignement.Les étudiants peuvent se connecter à distance quand et d’où ils le souhaitent pour effectuer leurs analyses dans un environnement convivial et performant.Nous avons utilisé une première fois Plasma de septembre 2020 à avril 2021, pour des cours de programmation Python, de programmation R et d’analyses de données génomiques. Malgré des conditions sanitaires difficiles, nos étudiants ont pu poursuivre leurs enseignements pratiques grâceà cette solution, qu’ils ont appréciée et plébiscitée. Nous utilisons depuis lors Plasma pour de nombreux enseignements.Ce projet est réalisé en collaboration avec QuantStack, une société fortement impliquée dans le développement de l'écosystème Jupyter. Plasma est open source, documenté et librement accessible

Plasma : plateforme d'e-learning pour l'analyse interactive de données

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Regulation of inflammation in diabetes: From genetics to epigenomics evidence

International audienceBackground: Diabetes is one of the greatest public health challenges worldwide, and we still lack complementary approaches to significantly enhance the efficacy of preventive and therapeutic approaches. Genetic and environmental factors are the culprits involved in diabetes risk. Evidence from the last decade has highlighted that deregulation in the immune and inflammatory responses increase susceptibility to type 1 and type 2 diabetes. Spatiotemporal patterns of gene expression involved in immune cell polarisation depend on genomic enhancer elements in response to inflammatory and metabolic cues. Several studies have reported that most regulatory genetic variants are located in the non-protein coding regions of the genome and particularly in enhancer regions. The progress of high-throughput technologies has permitted the characterisation of enhancer chromatin properties. These advances support the concept that genetic alteration of enhancers may influence the immune and inflammatory responses in relation to diabetes.Scope of review: Results from genome-wide association studies (GWAS) combined with functional and integrative analyses have elucidated the impacts of some diabetes risk-associated variants that are involved in the regulation of the immune system. Additionally, genetic variant mapping to enhancer regions may alter enhancer status, which in turn leads to aberrant expression of inflammatory genes associated with diabetes susceptibility. The focus of this review was to provide an overview of the current indications that inflammatory processes are regulated at the genetic and epigenomic levels in diabetes, along with perspectives on future research avenues that may improve understanding of the disease.Major conclusions: In this review, we provide genetic evidence in support of a deregulated immune response as a risk factor in diabetes. We also argue about the importance of enhancer regions in the regulation of immune cell polarisation and how the recent advances using genome-wide methods for enhancer identification have enabled the determination of the impact of enhancer genetic variation on diabetes onset and phenotype. This could eventually lead to better management plans and improved treatment responses in human diabetes

Early short-course corticosteroids and furosemide combination to treat non-critically ill COVID-19 patients: An observational cohort study

International audienc

Pervasive haplotypic variation in the spliceo-transcriptome of the human major histocompatibility complex

The human major histocompatibility complex (MHC) on chromosome 6p21 is a paradigm for genomics, showing remarkable polymorphism and striking association with immune and non-immune diseases. The complex genomic landscape of the MHC, notably strong linkage disequilibrium, has made resolving causal variants very challenging. A promising approach is to investigate gene expression levels considered as tractable intermediate phenotypes in mapping complex diseases. However, how transcription varies across the MHC, notably relative to specific haplotypes, remains unknown. Here, using an original hybrid tiling and splice junction microarray that includes alternate allele probes, we draw the first high-resolution strand-specific transcription map for three common MHC haplotypes (HLA-A1-B8-Cw7-DR3, HLA-A3-B7-Cw7-DR15, and HLA-A26-B18-Cw5-DR3-DQ2) strongly associated with autoimmune diseases including type 1 diabetes, systemic lupus erythematosus, and multiple sclerosis. We find that haplotype-specific differences in gene expression are common across the MHC, affecting 96 genes (46.4%), most significantly the zing finger protein gene ZFP57. Differentially expressed probes are correlated with polymorphisms between haplotypes, consistent with cis effects that we directly demonstrate for ZFP57 in a cohort of healthy volunteers (P = 1.2 × 10−14). We establish that alternative splicing is significantly more frequent in the MHC than genome-wide (72.5% vs. 62.1% of genes, P ≤ 1 × 10−4) and shows marked haplotypic differences. We also unmask novel and abundant intergenic transcription involving 31% of transcribed blocks identified. Our study reveals that the renowned MHC polymorphism also manifests as transcript diversity, and our novel haplotype-based approach marks a new step toward identification of regulatory variants involved in the control of MHC-associated phenotypes and diseases