Systemic treatment of advanced biliary cancers: present and future

Deux essais randomisés de phase III récents ont démontré que les combinaisons gemcitabine – platine (schémas GEMOX et GEMCIS) étaient supérieures en termes de survie globale aux meilleurs soins de support et à la gemcitabine seule, respectivement, faisant de ces deux schémas les options thérapeutiques de choix en première ligne de traitement des patients atteints de cancers biliaires avancés. Si aucune donnée ne permet de définir actuellement de standard au-delà de la première ligne, un schéma à base de fluoropyrimidine peut être proposé sur la foi d’une revue systématique de plus de 100 essais de chimiothérapie. L’inhibition ciblée d’altérations moléculaires oncogéniques tumorales d’intérêt, comme l’activation de la voie EGFR ou de MEK, seule ou en association à la chimiothérapie, a permis d’obtenir des premiers résultats encourageants.Two randomized phase III trials have recently demonstrated that gemcitabine – platinum combinations (GEMOX and GEMCIS regimens) were superior in terms of overall survival over best supportive care and gemcitabine alone, respectively, making these two regimens treatment options of choice in first-line treatment of patients with advanced biliary cancers. Although no data are currently available beyond first-line therapy, fluoropyrimidinebased regimens can be proposed on the basis of a systematic review of over 100 trials of chemotherapy. The targeted inhibition of tumor oncogenic molecular alterations of interest such as EGFR pathway or MEK activation, alone or in combination with chemotherapy, has yielded encouraging results

Prolonged Complete Response after GEMOX Chemotherapy in a Patient with Advanced Fibrolamellar Hepatocellular Carcinoma

The only currently validated treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HCC) is sorafenib. However, sorafenib has been mainly studied in patients with HCC developed in cirrhotic liver. Chemotherapy might be more suitable for patients with HCC in non-cirrhotic liver. We report the case of a young woman with fibrolamellar HCC in a non-cirrhotic liver, with histologically proven metastatic ganglionary relapse after surgical resection of the primary tumour. Chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX regimen) achieved a complete response without relapse five years after discontinuation of chemotherapy. This exceptional case raises the question of clinical trials specifically designed for patients with HCC in non-cirrhotic liver

Disseminated and circulating tumor cells in gastrointestinal oncology.

International audienceCirculating (CTCs) and disseminated tumor cells (DTCs) are two different steps in the metastatic process. Several recent techniques have allowed detection of these cells in patients, and have generated many results using different isolation techniques in small cohorts. Herein, we review the detection results and their clinical consequence in esophageal, gastric, pancreatic, colorectal, and liver carcinomas, and discuss their possible applications as new biomarkers

Bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of individual patients' data from 3 phase III studies.

The real impact of bevacizumab maintenance as single agent in metastatic colorectal cancer (mCRC) remains unclear. SAKK-41/06 and PRODIGE-9 failed to demonstrate the non-inferiority and superiority of bevacizumab versus no maintenance, respectively, while AIO-KRK-0207 showed the non-inferiority of maintenance bevacizumab versus bevacizumab and fluoropyrimidines for time to strategy failure.Bibliography electronic databases (PubMed, MEDLINE, Embase, Scopus, Web of Science, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials) were searched for English published clinical trials prospectively randomizing mCRC patients to receive bevacizumab maintenance or not after first-line chemotherapy plus bevacizumab. Individual patients' data (IPD) were provided by investigators for all included trials. Primary end-points were progression-free survival (PFS) and overall survival (OS), both from the start of induction and maintenance. Univariate and multivariate analyses for PFS and OS were performed.Three phase III studies - PRODIGE-9, AIO-KRK-0207 and SAKK-41/06 - were included. Considering the different timing of randomization, IPD of patients not progressed during induction and starting maintenance phase entered the analysis. 909 patients were included, 457 (50%) received bevacizumab maintenance. Median PFS from induction start was 9.6 and 8.9 months in bevacizumab group versus no maintenance group, respectively (HR 0.78; 95%CI: 0.68-0.89; p 0.0001). Subgroups analysis for PFS showed a significant interaction according for RAS status (p = 0.048), with a maintenance benefit limited to RAS wild-type patients. No difference in terms of OS was observed.Despite the statistically significant PFS improvement for bevacizumab maintenance, the absolute benefit appears limited. Subgroup analysis shows a differential effect of bevacizumab maintenance in favor of RAS wild-type patients. Considering these results, maintenance therapy with fluoropyrimidine with or without bevacizumab remains the first option. Single agent bevacizumab maintenance can be considered in selected cases, such as cumulative toxicity or patient's refusal, in particular for RAS wild-type patients

Early tumour response as a survival predictor in previously- treated patients receiving triplet hepatic artery infusion and intravenous cetuximab for unresectable liver metastases from wild-type KRAS colorectal cancer

Background: Early tumour shrinkage has been associated with improved survival in patients receiving cetuximab-based systemic chemotherapy for liver metastases from colorectal cancer (LM-CRC). We tested this hypothesis for previously treated LM-CRC patients receiving cetuximab (500 mg/m2) and triplet hepatic artery infusion (HAI) within European trial OPTILIV. Methods: Irinotecan (180 mg/m2), 5-fluorouracil (2800 mg/m2) and oxaliplatin (85 mg/m2) were given as chronomodulated or conventional delivery. Patients were retrospectively categorised as early responders (complete or partial RECIST response after three courses) or non-early responders (late or no response). Prognostic factors were determined using multivariate logistic or Cox regression models. Results: Response was assessed in 57 of 64 registered patients (89%), who had previously received one to three prior systemic chemotherapy protocols. An early response occurred at 6 weeks in 16 patients (28%; 9 men, 7 women), aged 33–76 years, with a median of 12 liver metastases (LMs) (2–50), involving five segments (1–8). Ten patients had a late response, and 31 patients had no response. Grade 3–4 fatigue selectively occurred in the non-early responders (0% versus 26%; p = 0.024). Early tumour response was jointly predicted by chronomodulation—odds ratio (OR): 6.0 (1.2–29.8; p = 0.029)—and LM diameter ≤57 mm—OR: 5.3 (1.1–25.0; p = 0.033). Early tumour response predicted for both R0-R1 liver resection—OR: 11.8 (1.4–100.2; p = 0.024) and overall survival—hazard ratio: 0.39 (0.17–0.88; p = 0.023) in multivariate analyses. Conclusions: Early tumour response on triplet HAI and systemic cetuximab predicted for complete macroscopic liver resection and prolonged survival for LM-CRC patients within a multicenter conversion-to-resection medicosurgical strategy. Confirmation is warranted for early response on HAI to guide decision making

Pharmacogenetic assessment of toxicity and outcome in patients with metastatic colorectal cancer treated with LV5FU2, FOLFOX, and FOLFIRI: FFCD 2000-05

L’objectif de ce travail était la recherche de biomarqueurs moléculaires prédictifs de la tolérance et de l’efficacité des chimio– thérapies utilisées dans le colorectal (CCR) métastatique. Nous avons effectué le génotypage de 20 polymorphismes présents au sein de 9 gènes connus ou suspectés d’être impliqués dans la voie du 5FU, de l’oxaliplatine, ou de l’irinotécan, à partir de l’ADN extrait du sang de 346 patients traités dans le cadre d’un essai de phase III. Cet essai comparait une chimiothérapie séquentielle par 5FU (schéma LV5FU2) suivie d’une association 5FU plus oxali– platine (schéma FOLFOX) à une chimiothérapie combinée de type FOLFOX d’emblée en première ligne de traitement. Nous avons trouvé un risque de toxicité hématologique sévère sous FOLFOX significativement augmenté chez les patients porteurs de l’allèle ERCC2-K751QC. La présence de l’allèle TS-5’UTR3RG du gène de la thymidylate synthase était associée à un taux de réponse significativement plus élevé sous LV5FU2. Le taux de réponse au FOLFOX en 2e ligne était significativement supérieur chez les patients porteurs de l’allèle ERCC1-IVS3+74G, et chez ceux ayant au moins un allèle de GSTT1 présent. L’analyse prédictive a montré un effet dépendant du traitement de certains polymorphismes. En effet, une survie sans progression significativement allongée par l’ajout de l’oxaliplatine en 1re ligne a été observée uniquement chez les patients ayant un génotype TS-5’UTR2R/2R ou 2R/3R, suggérant l’absence de bénéfice d’une bithérapie par FOLFOX d’emblée en première ligne chez les patients TS-5’UTR3R/3R. Ces résultats montrent que l’étude des polymorphismes constitutionnels permettent de prédire non seulement la toxicité mais aussi l’efficacité des chimiothérapies antitumorales du cancer colorectal, et ainsi (sous réserve d’une validation sur une population indépendante) d’orienter la stratégie thérapeutique à l’échelle de l’individu

Genetic Markers of Toxicity From Capecitabine and Other Fluorouracil-Based Regimens: Investigation in the QUASAR2 Study, Systematic Review, and Meta-Analysis

Fluourouracil (FU) is a mainstay of chemotherapy, although toxicities are common. Genetic biomarkers have been used to predict these adverse events, but their utility is uncertain

Impact des polymorphismes constitutionnels et des altérations génétiques somatiques sur l'efficacité et la toxicité des chimiothérapies anti-tumorales dans le cancer colorectal

Les objectifs de nos travaux étaient la recherche de biomarqueurs moléculaires prédictifs de la tolérance et de l'efficacité des chimiothérapies utilisées dans le colorectal (CCR) métastatique. Nous avons tout d'abord effectué le génotypage de 19 polymorphismes présents au sein de 8 gènes connus ou suspectés d'être impliqués dans la voie du 5FU, de l'oxaliplatine, ou de l'irinotécan, à partir de FADN extrait du sang de 346 patients traités dans le cadre d'un essai de phase III. Cet essai comparait une chimiothérapie séquentielle par 5FU (schéma LV5FU2) suivie d'une association 5FU plus oxaliplatine (schéma FOLFOX), à une chimiothérapie combinée de type FOLFOX d'emblée en première ligne de traitement. Nous avons trouvé un risque de toxicité hématologique sévère sous FOLFOX significativement augmenté chez les patients porteurs de l'allèle ERCC2-K751QC. La présence de l'allèle TS-5 'UTR3RG du gène de la thymidylate synthase était associée à un taux de réponse significativement plus élevé sous LV5FU2. Le taux de réponse au FOLFOX en 2eme ligne était significativement supérieur chez les patients porteurs de l'allèle ERCC1-IVS3+74G, et chez ceux ayant au moins un allèle de GSTT1 présent. L'analyse prédictive a montré un effet dépendant du traitement de certains polymorphismes. En effet, une survie sans progression significativement allongée par l'ajout de l'oxaliplatine en lere ligne a été observée uniquement chez les patients ayant un génotype TS-5 'UTR2R/2R or 2R/3R, suggérant l'absence de bénéfice d'une bithérapie par FOLFOX d'emblée en première ligne chez les patients TS-5'UTR3R/3R. Par ailleurs, l'étude de plusieurs altérations moléculaires somatiques affectant les effecteurs des voies de signalisation intracellulaire situées en aval du REGF (voies RAS/MAPK et PI3K/AKT) nous ont permis de montrer que les mutations du gène KRAS étaient un facteur de résistance au cetuximab, et qu'elles étaient également délétères en ternies de survie. Nous avons montré que la valeur prédictive et pronostique de ces mutations était supérieure à celle de la toxicité cutanée induite par le cetuximab, et indépendante de celle-ci. Ces travaux montrent que l'étude des polymorphismes constitutionnels et des altérations génétiques somatiques permettent de prédire l'efficacité et la toxicité des chimiothérapies anti-tumorales dans le cancer colorectal, et ainsi d'orienter la stratégie thérapeutique à l'échelle de l'individu.PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Dose intensification with irinotecan in colorectal cancer

Les nouvelles molécules de chimiothérapie ont apporté un bénéfice dans le traitement des formes métastatiques de cancer colorectal en termes de réponse et de survie. Il est cependant possible dans certaines situations cliniques d'augmenter encore le pourcentage de réponse en intensifiant la chimiothérapie. Ceci est particulièrement vrai avec les combinaisons à base d'irinotécan qui peut être donné à plus fortes doses. L'autre moyen d'intensifier la chimiothérapie des cancers colorectaux métastasés est d'utiliser des protocoles de trithérapie combinant 5FU, acide folinique, irinotécan et oxaliplatine. Les résultats de ces différentes approches sont prometteurs avec de l'ordre de 70 % de réponses objectives et 95 à 100 % de contrôle tumoral