Tenebrio molitor as a Simple and Cheap Preclinical Pharmacokinetic and Toxicity Model

The progression of drugs into clinical phases requires proper toxicity assessment in animals and the correct identification of possible metabolites. Accordingly, different animal models are used to preliminarily evaluate toxicity and biotransformations. Rodents are the most common models used to preliminarily evaluate the safety of drugs; however, their use is subject to ethical consideration and elevated costs, and strictly regulated by national legislations. Herein, we developed a novel, cheap and convenient toxicity model using Tenebrio molitor coleoptera (TMC). A panel of 15 drugs-including antivirals and antibacterials-with different therapeutic applications was administered to TMC and the LD50 was determined. The values are comparable with those already determined in mice and rats. In addition, a TMC model was used to determine the presence of the main metabolites and in vivo pharmacokinetics (PK), and results were compared with those available from in vitro assays and the literature. Taken together, our results demonstrate that TMC can be used as a novel and convenient preliminary toxicity model to preliminarily evaluate the safety of experimental compounds and the formation of main metabolites, and to reduce the costs and number of rodents, according to 3R principles

Reversible Monoacylglycerol Lipase Inhibitors: Discovery of a New Class of Benzylpiperidine Derivatives.

Monoacylglycerol lipase (MAGL) is the enzyme responsible for the metabolism of 2-arachidonoylglycerol in the brain and the hydrolysis of peripheral monoacylglycerols. Many studies demonstrated beneficial effects deriving from MAGL inhibition for neurodegenerative diseases, inflammatory pathologies, and cancer. MAGL expression is increased in invasive tumors, furnishing free fatty acids as pro-tumorigenic signals and for tumor cell growth. Here, a new class of benzylpiperidine-based MAGL inhibitors was synthesized, leading to the identification of 13, which showed potent reversible and selective MAGL inhibition. Associated with MAGL overexpression and the prognostic role in pancreatic cancer, derivative 13 showed antiproliferative activity and apoptosis induction, as well as the ability to reduce cell migration in primary pancreatic cancer cultures, and displayed a synergistic interaction with the chemotherapeutic drug gemcitabine. These results suggest that the class of benzylpiperidine-based MAGL inhibitors have potential as a new class of therapeutic agents and MAGL could play a role in pancreatic cancer

Design, synthesis, ADME and biological evaluation of benzylpiperidine and benzylpiperazine derivatives as novel reversible monoacylglycerol lipase (MAGL) inhibitors.

The degradation of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol is mediated by the enzyme monoacylglycerol lipase (MAGL), thus generating arachidonic acid, the precursor of prostaglandins and other pro-inflammatory mediators. MAGL also contributes to the hydrolysis of monoacylglycerols into glycerol and fatty acids in peripheral body districts, which may act as pro-tumorigenic signals. For this reason, MAGL inhibitors have been considered as interesting therapeutic agents for their anti-nociceptive, anti-inflammatory, antioxidant and anti-cancer properties. So far, only a limited series of reversible MAGL inhibitors, which are devoid of side effects shown by irreversible inhibitors in animal models, have been reported. Here we optimized a class of benzylpiperidine and benzylpiperazine-based compounds for a reversible MAGL inhibition. The best MAGL inhibitors of this class, compounds 28 and 29, showed a very good inhibition potency, both on the isolated enzyme and in U937 cells, as confirmed by molecular modeling studies that predicted their binding mode into the MAGL active site. Both compounds are characterized by a high selectivity for MAGL versus other serine hydrolases including enzymes of the endocannabinoid system, as confirmed by ABPP experiments in mouse brain membranes. Moreover, very good properties concerning ADME parameters and low in vivo toxicity have been observed for both compounds

Il diritto alla compensazione pecuniaria ex art. 7 del reg. (CE) n. 261/2004 in caso di ritardo prolungato di un volo facente parte di un pacchetto turistico «tutto compreso».

Il lavoro parte da un'analisi della sentenza CORTE DI GIUSTIZIA UE 26 MARZO 2020 causa C-215/18 che si annota offre all’interprete diversi spunti di riflessione coinvolgendo tematiche giuridiche che investono il delicato problema della competenza del Giudice del luogo di partenza di una prestazione di trasporto aereo acquistata da un passeggero, per il tramite di un’agenzia di viaggi, e facente parte di un insieme di servizi turistici offerti ai sensi della dir. 90/314/CE

Diporto nautico e Marina resort

Il diporto nautico rappresenta una risorsa economica indispensabile per l’Italia che, con i suoi ottomila Km di sviluppo costiero, deve poter investire sulla competitività ed efficienza dei suoi numerosi scali turistici. Il presente lavoro intende offrire una panoramica dell’evoluzione normativa riguardante lo specifico settore che, specie negli ultimi anni, a causa di provvedimenti normativi fortemente penalizzanti, ha subito una significativa flessione. Il rilancio del settore nautico è, pertanto, strettamente legato all’adozione di idonee misure di incentivazione in grado di valorizzare la portualità turistica ed attrarre crescenti flussi di traffico. La risposta alla crisi del comparto muove da una maggiore qualificazione dei servizi e delle figure professionali impiegate nei porti turistici. In questa ottica particolare attenzione viene dedicata alla recente istituzione dei marina resort che consentono ai diportisti di alloggiare all’interno delle proprie imbarcazioni secondo un utilizzo di tipo alberghiero dei posti barca in transito. Gli utenti sono incentivati ad ormeggiare temporaneamente in tali aree attrezzate in quanto possono usufruire del regime di IVA agevolato per effetto delle misure introdotte dalla l. 23 dicembre 2014 n. 190 (Legge di Stabilità 2015) che ha equiparato i marina resort alle strutture ricettive all’aria aperta

Riparto di competenze tra Stato e Regioni in materia di slot aeroportuali: l'illegittimità della legge regionale lombarda.

Il lavoro si propone di analizzare la particolare tematica del riparto di competenze tra Stato e Regioni in materia di assegnazione delle bande orarie negli aeroporti coordinati. Il commento è dedicato ad una significativa pronuncia della Corte Costituzionale, del 30 gennaio 2009 n. 18, con la quale la Consulta ha dichiarato costituzionalmente illegittima la legge regionale lombarda n. 29 del 2007 che attribuiva alla Regione una serie di competenze e poteri in merito all'assegnazione delle bande orarie nonchè al rilascio delle concessioni di gestione negli aeroporti regionali. L'analisi, condotta alla luce della normativa comunitaria e nazionale vigente in materia di slots aeroportuali, apre una serie di problematiche e di interrogativi circa un possibile, futuro coinvolgimento degli Enti territoriali in questo specifico settore, caratterizzato da importanti esigenze di sicurezza del traffico aereo e di tutela della concorrenza tra i vettori

Procedimento per l'applicazione delle sanzioni previste dal d.lg. 172/2007 in materia di assegnazione delle bande orarie negli aeroporti italiani

Il lavoro offre un'analisi del procedimento di applicazione delle sanzioni in materia di violazione delle bande orarie aeroportuali secondo quanto disposto dal D.lgs. 4 ottobre 2007 n. 172. Il tema viene affrontato sulla base di una preliminare indagine della normativa comunitaria in materia di slots aeroportuali e su uno studio comparativo dei sistemi sanzionatori applicati nei vari Stati membri

Sull'applicabilità del regolamento sul cabotaggio al servizio di rimorchio [Nota a CGCE sez. II 11 gennaio 2007 (causa C-251/04)]

L'articolo si propone di analizzare, prendendo spunto dalla pronuncia della Corte di Giustizia Ce 11 gennaio 2007, il tema della natura giuridica del servizio di rimorchio marittimo e la possibilità o meno di includere tale servizio nell’ambito di applicazione della disciplina di cui al reg. CE n. 3577/92, concernente l'applicazione del principio della libera prestazione dei servizi ai trasporti marittimi tra Stati membri. Il lavoro si concentra, in particolare, sugli elementi caratterizzanti l'operazione di rimorchio in mare aperto, rispetto alla fattispecie del contratto di trasporto. L'analisi è condotta anche sulla base di un esame comparativo del contratto di rimorchio come regolato nell'ambito del nostro ordinamento

LA LIBERALIZZAZIONE DEI TRAFFICI MARITTIMI DI CABOTAGGIO E LO SVILUPPO DELLE AUTOSTRADE DEL MARE NELL’AMBITO DELLA RETE TRANSEUROPEA DEI TRASPORTI

Il presente lavoro analizza un importante processo di liberalizzazione che dalla fine degli anni Ottanta ha interessato i traffici marittimi nazionali ed internazionali. La prima parte concerne, specificatamente, l’evoluzione normativa dei servizi marittimi di cabotaggio, soggetti al rispetto dei principi comunitari di libera concorrenza e libera prestazione dei servizi, per effetto del Reg. Cee n. 3577/92. Particolare attenzione è rivolta ad una valutazione delle conseguenze prodotte in Italia da questo importante processo e delle misure che sono state successivamente adottate a difesa della competitività del nostro armamento in un contesto di traffici marittimi liberalizzati. La seconda parte della tesi si occupa della nascita e lo sviluppo delle reti transeuropee di trasporto che assicurano la mobilità delle persone e dei beni, rafforzando la coesione economica e sociale all’interno dell’Unione. Tra i progetti di interesse prioritario, inseriti nell’ambito delle reti transeuropee di trasporto, sono incluse le autostrade del mare, che garantiscono collegamenti sicuri, coerenti, efficienti e rispettosi dell’ambiente. L’ultima parte concerne l’analisi dei provvedimenti normativi che sono stati adottati in Italia per attuare il programma europeo delle autostrade del mare. Tra le diverse iniziative segnalate, uno studio più approfondito è dedicato ad una particolare forma di incentivazione della modalità marittima (ecobonus), ideata ed applicata, per la prima volta in tutta Europa, proprio dal nostro Paese

Servizi di crociera marittima tra porti di uno stesso Stato

Un servizio di trasporto marittimo consistente in una crociera che inizia e termina, con gli stessi passeggeri, in uno stesso porto dello Stato membro in cui essa è effettuata rientra nella nozione di «cabotaggio marittimo» ai sensi del reg. Cee n. 3577/1992 del Consiglio, del 7 dicembre 1992, concernente l’applicazione del principio della libera prestazione dei servizi ai trasporti marittimi all’interno degli Stati membri (cabotaggio marittimo)