Model Based Targeting of IL-6-Induced Inflammatory Responses in Cultured Primary Hepatocytes to Improve Application of the JAK Inhibitor Ruxolitinib.

IL-6 is a central mediator of the immediate induction of hepatic acute phase proteins (APP) in the liver during infection and after injury, but increased IL-6 activity has been associated with multiple pathological conditions. In hepatocytes, IL-6 activates JAK1-STAT3 signaling that induces the negative feedback regulator SOCS3 and expression of APPs. While different inhibitors of IL-6-induced JAK1-STAT3-signaling have been developed, understanding their precise impact on signaling dynamics requires a systems biology approach. Here we present a mathematical model of IL-6-induced JAK1-STAT3 signaling that quantitatively links physiological IL-6 concentrations to the dynamics of IL-6-induced signal transduction and expression of target genes in hepatocytes. The mathematical model consists of coupled ordinary differential equations (ODE) and the model parameters were estimated by a maximum likelihood approach, whereas identifiability of the dynamic model parameters was ensured by the Profile Likelihood. Using model simulations coupled with experimental validation we could optimize the long-term impact of the JAK-inhibitor Ruxolitinib, a therapeutic compound that is quickly metabolized. Model-predicted doses and timing of treatments helps to improve the reduction of inflammatory APP gene expression in primary mouse hepatocytes close to levels observed during regenerative conditions. The concept of improved efficacy of the inhibitor through multiple treatments at optimized time intervals was confirmed in primary human hepatocytes. Thus, combining quantitative data generation with mathematical modeling suggests that repetitive treatment with Ruxolitinib is required to effectively target excessive inflammatory responses without exceeding doses recommended by the clinical guidelines

Cosmopolitisme et réaction : le triangle Allemagne-France-Italie dans l'entre-deux-guerres

International audienceLe présent volume – qui réunit des contributions de spécialistes de civilisation, de littérature, d'histoire contemporaine, de sciences politiques et d'histoire des relations internationales – a l'ambition de proposer une approche fortement pluridisciplinaire pour l’étude du cosmopolitisme et de ses liens avec l’idée de réaction, en fixant des limites spatio-temporelles bien précises. Sous l’angle chronologique, la période choisie est celle de l’entre-deux-guerres, caractérisée par la coexistence d’aspirations politiques cosmopolites, européistes, libérales, démocratiques, socialistes, réactionnaires et totalitaires. L’un des principaux objectifs de l’ouvrage est de montrer combien les frontières entre ces différentes aspirations s’avèrent parfois plus floues qu’il n’y paraît de prime abord. Du point de vue géographique, voire géopolitique, s’est imposé le choix du triangle franco-italo-allemand, soit des trois grands pays qui, douze ans après la fin de la Seconde Guerre mondiale, en signant le Traité de Rome, créeront la Communauté économique européenne; ce qui pourrait amener le lecteur à s’interroger sur les différences et sur les possibles convergences entre, d’une part, les tendances pro- ou anti-cosmopolites et pro- ou anti-européennes de l’entre-deux-guerres, et, d’autre part, les débats actuels sur les transferts de souveraineté nationale vers l’Union européenne, antichambre d’une gouvernance mondiale et d’un processus de globalisation dont les valeurs sont en crise et deviennent, chaque jour davantage, la cible de critiques dites populistes. Là encore, on ne saurait comprendre ce fossé croissant entre les peuples et leurs élites cosmopolites sans revenir à la source de ces conflits de civilisation.SOMMAIRE 1- Préface / Georges-Henri Soutou ; 2- Introduction / Emmanuel Mattiato ; 3- Avant-propos / Massimo Lucarelli ---- Section A : Pan-Europe, Anti-Europe, quelle Europe ? ---- 4- De l'Europe de Briand à celle de Hitler : retour sur un engagement européiste singulier / Bernard Bruneteau ; 5- Controverses italiennes autour de la Paneurope de Coudenhove-Kalergi : les parcours solitaires de Croce et d'Evola / Emmanuel Mattiato ; 6- La réaction au cosmopolitisme dans les années trente. L'idée d’Europe chez Asvero Gravelli, Carl Schmitt et Drieu la Rochelle / Tommaso Visone ; 7- Révolution conservatrice, nationalisme révolutionnaire, fédéralisme européen : Harro Schulze-Boysen et ses réseaux occidentaux / Christian Roy ; 8- Cosmopolitisme, européisme et exil : Andrea Caffi, Nicola Chiaromonte et l’Europe des années vingt et trente / Marco Bresciani ;9- Cosmopolitisme « latin » et antigermanisme. Les réseaux intellectuels franco-italiens au service de la promotion latine / Christophe Poupault ; 10- Entre politique et passion : l’Europe de Maurice Barrès / Olivier Wicky ---- Section B : Lieux et réseaux cosmopolites ---- 11- L’Océanisme : une passion cosmopolite du jeune Malaparte à la veille de son adhésion au fascisme (1921-1922) / Stéphanie Laporte ; 12- Commerce, une revue cosmopolite de l’entre-deux-guerres / Ève Rabaté ; 13- La revue Die Literarische Welt : vecteur d’idées cosmopolites contre la réaction / Ulrike Stroeder ; 14- L’Italie fasciste vue par la revue Die Weltbühne – la Tribune du monde (1918-1933) / Ute Lemke ; 15- Du spleen berlinois au charme parisien. Les capitales cosmopolites de Sándor Márai / András Kányádi ; 16- De l’éducation d’une mère à celle d’une capitale cosmopolite : Leo Ferrero et Paris / Maryline Maigron ; 17- Cosmopolitisme à l’échelle urbaine. La Cité internationale universitaire de Paris dans l’entre-deux-guerres / Roberto Colozza ; 18- Potentialités et apories du cosmopolitisme dans l’entre-deux-guerres. La Ligue des droits de l’homme et ses réseaux transnationaux (France-Italie-Allemagne) / Tristan Coignard Abstract