From structural to functional glycomics: core substitutions as molecular switches for shape and lectin affinity of N-glycans

Glycan epitopes of cellular glycoconjugates act as versatile biochemical signals (sugar coding). Here, we test the hypothesis that the common N-glycan modifications by core fucosylation and introduction of the bisecting N-acetylglucosamine moiety have long-range effects with functional consequences. Molecular dynamics simulations indicate a shift in conformational equilibria between linear extension or backfolding of the glycan antennae upon substitution. We also present a new fingerprint-like mode of presentation for this multi-parameter system. In order to delineate definite structure-function relationships, we strategically combined chemoenzymatic synthesis with bioassaying cell binding and the distribution of radioiodinated neoglycoproteins in vivo. Of clinical relevance, tailoring the core region affects serum clearance markedly, e. g., prolonging circulation time for the neoglycoprotein presenting the N-glycan with both substitutions. alpha 2,3-Sialylation is another means toward this end, similarly seen for type II branching in triantennary N-glycans. This discovery signifies that rational glycoengineering along the given lines is an attractive perspective to optimize pharmacokinetic behavior of glycosylated pharmaproteins. Of general importance for the concept of the sugar code, the presented results teach the fundamental lesson that N-glycan core substitutions convey distinct characteristics to the concerned oligosaccharide relevant for cis and trans biorecognition processes. These modifications are thus molecular switches

N-glycans of human amniotic fluid transferrin stimulate progesterone production in human first trimester trophoblast cells in vitro

Aims: During pregnancy, the placenta produces a variety of steroid hormones and proteins. Several of these substances have been shown to exert immunomodulatory effects. Progesterone is thought to mediate some of these effects by regulating uterine responsiveness. The aim of this study was to clarify the effect of amniotic fluid transferrin and its N-glycans on the release of progesterone by first trimester trophoblast cells in vitro. Methods: Cytotrophoblast cells were prepared from human first trimester placentae by trypsin-DNAse dispersion of villous tissue followed by a percoll gradient centrifugation and depletion of CD45 positive cells by magnetic cell sorting. Trophoblasts were incubated with varying concentrations (50-300 mug/ml) of transferrin from human amniotic fluid and serum as well as with N-glycans obtained from amniotic fluid transferrin. Culture supernatants were assayed for progesterone by enzyme-immunometric methods. Results: The release of progesterone increased in amniotic fluid transferrin- and N-glycan-treated trophoblast cell cultures compared to untreated trophoblast cells. There was no stimulating effect of serum transferrin on the progesterone production of trophoblast cells. Conclusions: The results suggest that amnion-transferrin and especially its N-glycans modulate the endocrine function of trophoblasts in culture by up regulating progesterone secretion

Does Targeted Cognitive Training Reduce Educational Disparities in Cognitive Function among Cognitively Normal Older Adults?

Objective The aim of this study was to investigate educational differences in treatment responses to memory, reasoning, and speed of processing cognitive training relative to no-contact control. Methods Secondary analyses of the Advanced Cognitive Training for Independent and Vital Elderly trial were conducted. Two thousand eight hundred older adults were randomized to memory, reasoning, or speed of processing training or no-contact control. A repeated-measures mixed-effects model was used to investigate immediate post-training and 1-year outcomes with sensitivity analyses out to 10 years. Outcomes were as follows: (1) memory composite of Hopkins Verbal Learning Test, Rey Auditory Verbal Learning Test, and Rivermead Behavioral Memory Test; (2) reasoning composite of letter series, letter sets, and word series; and (3) speed of processing measured using three trials of useful field of view and the digit symbol substitution test. Results The effects of reasoning and memory training did not differ by educational attainment. The effect of speed of processing training did. Those with fewer than 12 years of education experienced a 50% greater effect on the useful field of view test compared with those with 16 or more years of education. The training advantage for those with fewer than 12 years of education was maintained to 3 years post-training. Conclusion Older adults with less than a secondary education are at elevated risk of dementia, including Alzheimer's disease. The analyses here indicate that speed of processing training is effective in older adults with low educational attainment

Der lange Schatten des Ursprungs : Untersuchung zum Wandlungsleib des Dong Yuan

„Der lange Schatten des Ursprungs“ untersucht die Entstehung und den Wandel des Images und des Oeuvres von Dong Yuan (10. Jh.), der bis auf den heutigen Tag als einer der größten Maler Chinas gilt. Eine genaue Prüfung der Quellen vom 10. bis zum 20. Jahrhundert zeigt, wie nicht nur sein Ruhm erst im Lauf der Zeit entstand, sondern auch das ihm jeweils zugeschriebene Oeuvre. Eine Betrachtung der Rolle von Sammlungen in der chinesischen Kunstgeschichte erklärt, wie Originale, Kopien, Imitationen und Fälschungen sich über Rückkoppelungen mit dem jeweiligen Image des Malers zu historisch wechselnden Gestalten seines Werks zusammensetzen konnten. Flankiert von einer Methodendiskussion wird ein Phänomen enthüllt, auf das sich die moderne Kunstgeschichte durch unhinterfragte Kategorien und gelenkt durch Interessen des Kunstmarkts den Blick verstellt. Am Fall von Dong Yuan wird gezeigt, wie der Fetisch des Meisterwerks immer wieder zum Verschwinden von Originalen und zur Produktion von Fälschungen führt. In einer Analyse der spektakulären Debatte um das Bild „Flussufer“ (Metropolitan Museum, New York) werden die methodischen Grenzen und Aporien der modernen Kunstgeschichte aufgezeigt. Mit einer theoretischen Reflexion auf das Phänomen des Wandlungsleibs öffnet sich dann ein neuer Betrachtungshorizont, an dem hinter der Frage nach der Authentizität wieder das Enigma der Kunst aufblitzt

Das Sein der Dinge. Zu Heideggers Dingbegriff in Sein und Zeit und in Der Ursprung des Kunstwerks

An Heideggers Dingbegriff in Sein und Zeit (1927) und in Der Ursprung des Kunstwerks (1935/36) lässt sich sowohl der Wandel seines Denkens als auch die Kontinuität seiner Frage- und Problemstellungstellungen ablesen. In Sein und Zeit fungiert das Ding und entsprechend die Verdinglichung als Gegenbegriff zu demjenigen Seienden, das Heidegger Zeug nennt. Dieses Zeug ist seiner Ansicht nach von der gesamten Tradition der Philosophie mit ihrem Seinsbegriff als Ding verkannt worden. Das Ding war gewissermaßen nur ein großes Missverständnis. Knapp zehn Jahre später erscheint im Kunstwerkaufsatz dagegen ein nun von ihm ganz anders gewertetes Ding als unbekannte und erst noch zu denkende Entität sui generis. Dieses Ding geht im veränderten, Daseins-kritischeren Denken Heideggers vor Kunstwerken auf. Hing zuvor der eigentliche Bezug zum vergessenen Sein an der Aktivität des (menschlichen) Daseins, so ist ihm diese nun als Machenschaft verdächtig. Sein und Zeit konnte als Versuch gelesen werden, die durch die Denkgeschichte geschehenen Verdinglichungen wieder zurückzunehmen und das Dasein zu seiner ursprünglichen Seinserfahrung zurückzuführen. Hatte der theoretische Blick der Tradition die Welt Ding für Ding versteinert, so hielt Heidegger ihm den Spiegel vor, in dem er selbst versteinern sollte. Mit seiner Seinsidee des Über-sich-hinaus-seins verflüssigte Heidegger die verdinglichten Größen Subjekt und Objekt und verschränkte Welt und Dasein wieder in ihrer ursprünglichen Beziehung. Unterhalb der Geschichte, die als Ablagerung von Dingschichten erschien, sollte Dasein sich der ursprünglichen Impermanenz des Seins stellen. In seinem Ursprung aber enthüllte es sich als bodenloses Projekt, dessen rastlose Zeugverwendung Heidegger schon bald nicht mehr als Ausweg aus der Geschichte, sondern als deren Signum erscheinen sollte. Im Kunstwerkaufsatz denkt er mit den Dingen Seiendes, das ein Verweilen inmitten der Impermanenz erlaubt, ohne in bloße, seinslose Vorhandenheit zu verfallen. Die recht verstandenen Dinge stehen nicht mehr im Verdacht einer Flucht vor der Impermanenz des Seins, sondern sie sind Stätten des Verweilens inmitten der menschlichen Machenschaft. Aber dieses Verweilen ist keine ständige, in einem allgemeinen Dingbegriff zu verankernde Eigenschaft, sondern ein selbst impermanentes Geschehen