Synthesis of a versatile (S)-3-(hydroxymethyl)butane-1,2,4-triol building block and its application for the stereoselective synthesis of N-homoceramides

A versatile (S)-3-(hydroxymethyl)butane-1,2,4-triol building block has been synthesized starting from D-isoascorbic acid, a common food preservative. The key transformation in this approach was the introduction of branching through a high yield and fully regioselective epoxide opening. This flexible synthon has been elaborated to a new class of (dihydro-)N-homo(phyto)ceramides

Synthesis of Biologically Relevant Sphingolipid Analogues

Dit doctoraatswerk maakt deel uit van een omstandig project over de synthese van biologisch relevante sfingoïd- en ceramide-analogen. In dit opzicht werden twee verschillende klassen van verbindingen gesynthetiseerd. In een eerste deel werd er geopteerd om hybride PDMP analogen the synthetiseren, die zowel op PDMP als op E-styreen analogen van natuurlijk ceramide gebaseerd zijn. Aangezien preliminaire synthetische routes die gebaseerd waren op enkelvoudige bescherming van de sfingoïd stikstof resulteerden in ongewenste cyclisatie reakties, werd er geopteerd om een dubbel bescherming in te voeren waarbij de tert-Boc beschermde amine functie en het secundare alcohol van de sfingoïd keten in een oxazolidine ring werden vastgelegd. Bijgevolg werden de gewenste E-styreen analogen uitgaande van D-serine gesynthetiseerd in 16 stappen. De synthetische route werd zodanig opgevat dat verschillende aromaten op eenvoudige wijze zullen ingevoerd kunnen worden bij verdere synthetische modificaties. Er werd eveneens toegang verkregen tot een aantal structuuranalogen die meer inzicht konden verschaffen in de sructuur-aktiviteitsrelatie van deze klasse van verbindingen. In vitro biologische evaluatie op Golgi extracten en in vivo evaluatie op HEK-293 en COS-7 cellen bracht twee gelijkwaardige verbindingen verbindingen in vergelijking met PDMP aan het licht, die verder kunnen uitgewerkt worden tot meer potente inhibitoren. In een tweede luik werd de synthese van een nieuwe klasse van homoceramiden, N-homoceramiden genaamd, uitgewerkt. Deze verbindingen bevatten een extra koolstof atoom tussen de N-acyl keten en C2 van de sfingoïd keten. Om dit te bewerkstelligen werd zowel vanuit een suiker als door middel van regioselectieve epoxide opening getracht om een cyanide in te voeren. Aangezien deze benaderingswijze niet voldeed voor de synthese van de gewenste verbindingen, werd geopteerd om de vertakking in te voeren door middel van 1,3-dithiaan. Bijgevolg werden de gewenste N-homo(dihydro)ceramiden in 20 stappen gesynthetiseerd, uitgaande van D-isoascorbinezuur, een veel gebruikt bewaarmiddel in de voedingsindustrie. De sleutelreaktie in deze benaderingswijze was de volledig regioselectieve epoxide opening met lithium 1,3-dithiaan. Daarenboven stelde een volledig regioselective Grignard reaktie ons in staat om D-ribo-homophytoceramide te synthetiseren

Structure-Activity Relationship of Cinnamaldehyde Analogs as Inhibitors of AI-2 Based Quorum Sensing and Their Effect on Virulence of Vibrio spp

Background: Many bacteria, including Vibrio spp., regulate virulence gene expression in a cell-density dependent way through a communication process termed quorum sensing (QS). Hence, interfering with QS could be a valuable novel antipathogenic strategy. Cinnamaldehyde has previously been shown to inhibit QS-regulated virulence by decreasing the DNA-binding ability of the QS response regulator LuxR. However, little is known about the structure-activity relationship of cinnamaldehyde analogs. Methodology/Principal Findings: By evaluating the QS inhibitory activity of a series of cinnamaldehyde analogs, structural elements critical for autoinducer-2 QS inhibition were identified. These include an alpha, beta unsaturated acyl group capable of reacting as Michael acceptor connected to a hydrophobic moiety and a partially negative charge. The most active cinnamaldehyde analogs were found to affect the starvation response, biofilm formation, pigment production and protease production in Vibrio spp in vitro, while exhibiting low cytotoxicity. In addition, these compounds significantly increased the survival of the nematode Caenorhabditis elegans infected with Vibrio anguillarum, Vibrio harveyi and Vibrio vulnificus. Conclusions/Significance: Several new and more active cinnamaldehyde analogs were discovered and they were shown to affect Vibrio spp. virulence factor production in vitro and in vivo. Although ligands for LuxR have not been identified so far, the nature of different cinnamaldehyde analogs and their effect on the DNA binding ability of LuxR suggest that these compounds act as LuxR-ligands