Вивчення закономірностей зв’язку структура – аналгетична активність у серії 4-гідрокси-N-(піридин-2-іл)-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів

Continuing the search for new analgesics and with the purpose of revealing the structural-biological regularities, which are important for further studies, the synthesis of a series of 4-hydroxy-N-(pyridin-2-yl)-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides unsubstituted in position 1 has been carried out. The structure of all compounds synthesized has been confirmed by elemental analysis, 1H NMR spectra and mass spectra. Based on a detailed analysis of the mass spectra it has been concluded that 4-hydroxy-N-(pyridin-2-yl)-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides in crystals are inner salts – 3-{[(pyridinium-2-yl)amino]carbonyl}-2,2-dioxo-1H-2,1-benzothiazin-4-olates. It has been noted that spectroscopy of 1H NMR does not allow either to confirm or disprove that in DMSO solution the substances studied exist in the form of inner salts since the signals of the active protons of OH and NHgroups that are important do not appear. According to the results of the pharmacological screening the substances – for example, 3-{[(6-methylpyridinium-2-yl)amino]carbonyl}-2,2-dioxo-1H-2,1-benzothiazin-4-olate – exceeding Piroxicam by the analgesic activity have been found. It has been unequivocally determined that removal of the 1-N-methyl group from the structure of 4-hydroxy-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides in general leads to a marked decrease in analgesic properties and may be considered inappropriate.Продолжая поиск новых анальгетиков и с целью выявления важных для последующих исследований структурно-биологических закономерностей, мы осуществили синтез серии незамещенных в положении 1. Строение всех синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, спектрами 1Н ЯМР и масс-спектрами. На основании детального анализа масс-спектров сделан вывод, что в кристаллах 4-гидрокси-N-(пиридин-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды представляют собой внутренние соли – 3-{[(пиридиниум-2-ил)амино]карбонил}-2,2-диоксо-1H-2,1-бензо-тиазин-4-олаты. Отмечено, что спектроскопия 1H ЯМР не позволяет ни подтвердить, ни опровергнуть то, что и в растворе ДМСО исследуемые соединения существуют в виде внутренних солей, поскольку важные для подобных отнесений сигналы активных протонов ОН и NH-групп в спектрах не проявляются. По результатам фармакологического скрининга выявлены вещества, например, 3-{[(6-метилпиридиниум-2-ил)амино]-карбонил}-2,2-диоксо-1H-2,1-бензотиазин-4-олат, которые превосходят по анальгетической активности Пироксикам. Однозначно установлено, что удаление 1-N-метильной группы из структуры 4-гидрокси-1-метил-N-(пиридин-2-ил)-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов в целом приводит к заметному снижению анальгетических свойств и может быть признано нецелесообразным.Продовжуючи пошук нових аналгетиків та з метою виявлення важливих для подальших досліджень структурно-біологічних закономірностей, ми здійснили синтез серії незаміщених у положенні 1 4-гідрокси-N-(піридин-2-іл)-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів. Будову усіх синтезованих речовин підтверджено даними елементного аналізу, спектрами 1Н ЯМР та мас-спектрами. На підставі детального аналізу мас-спектрів зроблено висновок, що в кристалах 4-гідрокси-N-(піридин-2-іл)-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміди представляють собою внутрішні солі – 3-{[(піридиніум-2-іл)аміно]карбоніл}-2,2-діоксо-1H-2,1-бензотіазин-4-олати. Зазначено, що спектроскопія 1H ЯМР не дозволяє ні підтвердити, ні спростувати те, що і в розчині ДМСО досліджувані речовини існують у вигляді внутрішніх солей, оскільки важливі для подібних віднесень сигнали активних протонів ОН та NH-груп у спектрах не проявляються. За результатами фармакологічного скринінгу виявлені речовини, наприклад, 3-{[(6-метилпіридиніум-2-іл)аміно]карбоніл}-2,2-діоксо-1H-2,1-бензотіазин-4-олат, які перевищують за аналгетичною активністю Піроксикам. Однозначно встановлено, що видалення 1-N-метильної групи зі структури 4-гідрокси-1-метил-N-(піридин-2-іл)-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів у цілому призводить до помітного зниження аналгетичних властивостей і може бути визнане недоцільним

Покращений синтез, спектральні характеристики та просторова будова етилового естеру 2-гідрокси-8-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-3-карбонової кислоти

The improved method for obtaining ethyl 2-hydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate being of interest as a base for synthesis of antiviral medicines has been suggested. The method involves a gradual addition of the solution of 2-amino-4-methylpyridine in triethylmethanetricarboxylate used as an acylating and condensing agent, as well as a high boiling heating agent simultaneously in the excess of triethylmethanetricarboxylate preheated to 150°C. This modification allows not only to reduce considerably regeneration of triethylmethanetricarboxylate taken in excess, but practically to avoid completely the undesirable formation of by-product – 2-hydroxy-8-methyl-N-(4-methypyridin-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide. It has been found by X-ray diffraction analysis that in the crystal the ethyl 2-hydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate synthesized exists in the zwitterionic form with localization of the positive charge at the protonated nitrogen atom and the negative charge at the carbon atom in position 3 of the pyridopyrimidine ring. Based on the study of NMR 1H and 13C spectra the assumption that the test compound exits as an equilibrium mixture of two tautomeric forms in solution has been expressed.Предложен улучшенный способ получения этилового эфира 2-гидрокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-3-карбоновой кислоты, представляющего интерес как основа для синтеза противовирусных лекарственных средств. Метод заключается в постепенном прибавлении в предварительно нагретый до 150°С избыток триэтил-метантрикарбоксилата раствора 2-амино-4-метилпиридина в триэтил-метантри-карбоксилате, используемом в качестве ацилирующего и конденсирующего агента, а также высококипящего теплоносителя одновременно. Такая модификация позволяет не только значительно упростить регенерацию взятого в избытке триэтилметантри-карбоксилата, но и практически полностью избежать нежелательного образования побочного 2-гидрокси-8-метил-4-оксо-N-(4-метилпиридин-2-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксамида. С помощью рентгеноструктурного анализа установлено, что в кристалле синтезированный этиловый эфир 2-гидрокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты существует в цвиттер-ионной форме с локализацией положительного заряда на протонированном атоме азота и отрицательного заряда на атоме углерода в положении 3 пиридопиримидинового ядра. На основании изучения спектров ЯМР 1Н и 13С высказано предположение, что исследуемое соединение и в растворе существует в виде равновесной смеси двух таутомерных форм.Запропоновано покращений спосіб одержання етилового естеру 2-гідрокси-8-метил-4-оксо-4Н-піридо [1,2-а]піримідин-3-карбонової кислоти, який представляє інтерес як основа для синтезу противірусних лікарських засобів. Метод полягає у поступовому додаванні в попередньо нагрітий до 150°С надлишок триетилметантрикарбоксилату розчину 2-аміно-4-метилпіридину в триетилметантрикарбоксилаті, що використовується як ацилуючий та конденсуючий агент, а також як висококиплячий теплоносій одночасно. Така модифікація дозволяє не тільки значно спростити регенерацію взятого у надлишку триетилметантрикарбоксилату, але й практично повністю уникнути небажаного утворення побічного 2-гідрокси-8-метил-4-оксо-N-(4-метилпіридин-2-іл)-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-3-карбоксаміду. За допомогою рентгеноструктурного аналізу встановлено, що в кристалі синтезований етиловий естер 2-гідрокси-8-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-3-карбонової кислоти існує у цвіттер-іонній формі з локалізацією позитивного заряду на протонованому атомі нітрогену і негативного заряду на атомі карбону у положенні 3 піридопіримідинового ядра. На основі вивчення спектрів ЯМР 1Н та 13С зроблено припущення, що досліджувана сполука і в розчині існує у вигляді рівноважної суміші двох таутомерних форм

N-Бензил-4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамиды как перспективные анальгетики

Based on the regularities of the “structure – analgesic activity” relationship revealed earlier in the complex study of the biological properties of numerous N-substituted amides of 1-R-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids the target chemical modification of the structurally related N-alkyl-1-(2-cyanoethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides has been conducted. These changes concerned only the amide fragment of the given compounds, and they are actually the replacement of one of the hydrogen atoms of the methyl group in N-methyl-1-(2-cyanoethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide by the aromatic ring. It has been shown that in the synthesis of the target compounds various variants of amidation of 4-hydroxy-2-oxo-1-(2-cyanoethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester with the benzyl amines can be successfully used: by thermolysis of the ester and amine without a solvent at 140°C or by interaction of the ester with the excess of amine in boiling alcohol. The peripheral component in the mechanism of analgesic properties of N-benzyl-1-(2-cyanoethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides has been studied on the standard model of “acetic acid-induced writhing” in white mice concomitantly and in comparison with diclofenac. It has been found that some of the substances synthesized exceed notably the reference drug as for the analgesic effect when administered orally in the dose of 5 mg/kg, and they can be recommended for more profound research as potential analgesics.Взяв за основу закономерности связи «структура – анальгетическая активность», выявленные ранее при изучении биологических свойств многочисленных N-замещенных амидов 1-R-4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот, мы провели целенаправленную химическую модификацию структурно близких N-алкил-4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидов. Осуществленные изменения коснулись исключительно амидного фрагмента этих соединений и фактически представляют собой замену одного из атомов водорода метильной группы в N-метил-4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамиде ароматическим ядром.Показано, что в синтезе целевых соединений можно использовать различные варианты амидирования этилового эфира 4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты бензиламинами: термолиз эфира и амина без растворителя при температуре 140°С или же взаимодействие эфира с избытком амина в кипящем спирте. Периферический компонент в механизме анальгетических свойств N-бензил-4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидов изучен на белых мышах на классической модели «уксуснокислых корчей» параллельно и в сравнении с диклофенаком. Установлено, что некоторые из синтезированных веществ при пероральном введении в дозе 5 мг/кг заметно превосходят по обезболивающему эффекту препарат сравнения и могут быть рекомендованы для более глубокого исследования, как потенциальные анальгетики.Взявши за основу закономірності зв’язку «структура – аналгетична активність», що були виявлені раніше під час вивчення біологічних властивостей численних N-заміщених амідів 1-R-4-гідрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, ми провели цілеспрямовану хімічну модифікацію структурно близьких N-алкіл-4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксамідів. Здійснені зміни торкнулися виключно амідного фрагменту цих сполук і фактично представляють собою заміну одного з атомів гідрогену метильної групи в N-метил-4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксаміді ароматичним ядром. Показано, що в синтезі цільових сполук можна використовувати різні варіанти амідування етилового естеру 4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти бензиламінами: термоліз естеру та аміну без розчинника при температурі 140°С або ж взаємодію естеру з надлишком аміну у киплячому спирті. Периферичний компонент у механізмі аналгетичних властивостей N-бензил-4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксамідів вивчено на білих мишах на класичній моделі «оцтовокислих корчів» паралельно та у порівнянні з диклофенаком. Встановлено, що деякі із синтезованих речовин при пероральному введенні у дозі 5 мг/кг помітно перевищують за знеболюючим ефектом препарат порівняння і можуть бути рекомендовані до більш глибокого дослідження, як потенційні аналгетики

Синтез та аналгетична активність N-(бензотіазол-2-іл)-4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів

Continuing the search of new effective analgesics with improved properties the corresponding N-(benzothiazol- 2-yl)-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides have been synthesized in boiling xylene by the interaction of methyl ester of 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylic acid with 2-aminobenzothiazoles. The structure of the substances synthesized has been confirmed by the data of elemental analysis, NMR 1H spectroscopy and mass-spectrometry. The peculiarities of the aromatic region interpretation in NMR 1H spectra of the structural class studied have been discussed. It has been shown that in ionization by electron impact the primary fragmentation of molecular ions of N-(benzothiazol-2-yl)-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides surprisingly occurs in a variety of ways. It starts with SO2 release in amide unsubstituted in the benzothiazole moiety of the molecule and its 6-methyl analogue, while for halogenated products the primary breaking of the terminal carbamide bond or the loss of halogen are characteristic. According to the results of the pharmacological research performed on the model of tail-flick procedure, N-(6-bromobenzothiazol-2-yl)-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamide has been determined; it exhibits the analgesic effect at the level of Meloxicam.Продолжая поиск новых эффективных анальгетических средств с улучшенными свойствами, взаимодействием метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты с 2-аминобензотиазолами в кипящем ксилоле синтезированы соответствующие N-бензо-тиазол-2-ил)-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды. Строение получен- ных веществ подтверждено данными элементного анализа, спектроскопии ЯМР 1Н и масс-спектрометрии. Обсуждаются особенности интерпретации ароматической области в спектрах ЯМР 1Н изучаемого класса химических соединений. Показано, что при ионизации электронным ударом первичная фрагментация молекулярных ионов N-(бензотиазол-2-ил)-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов неожиданно происходит разными путями. У незамещенного в бензотиазольной части молекулы амида и его 6-метильного аналога она начинается с выброса SO2, тогда как для галогензамещенных продуктов характерен первичный разрыв терминальной карбамидной связи или утрата галогена. По результатам фармакологических испытаний, проведенных на модели термического раздражения кончика хвоста (tail-flick), выявлен N-(6-бромбензотиазол-2-ил)-4-гидрокси- 1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамид, проявляющий анальгетический эффект на уровне мелоксикама.Продовжуючи пошук нових ефективних анальгетичних засобів з покращеними властивостями, взаємодією метилового естеру 4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонової кислоти з 2-амінобензотіазолами у киплячому ксилолі синтезовані відповідні N-(бензотіазол-2-іл)-4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміди. Будова одержаних речовин підтверджена даними елементного аналізу, спектроскопії ЯМР 1Н та мас-спектрометрії. Обговорюються особливості інтерпретації ароматичної області в спектрах ЯМР 1Н досліджуваного класу хімічних сполук. Показано, що при іонізації електронним ударом первинна фрагментація молекулярних іонів N-бензотіазол-2-іл)-4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів несподівано перебігає різними шляхами. У незаміщеного в бензотіазольній частині молекули аміду та його 6-метильного аналога вона починається з викиду SO2, тоді як для галогензаміщених продуктів характерний первинний розрив термінального карбамідного зв’язку або втрата галогену. За результатами фармакологічних випробовувань, проведених на моделі термічного подразнення кінчика хвоста (tail-flick), виявлено N-(6-бромбензотіазол-2-іл)-4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамід, який проявляє аналгетичний ефект на рівні мелоксикаму

Одержання фармакопейного стандартного зразка ізопропілового естеру мигдальної кислоти

In accordance with the requirements of the International Council on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) each monograph for a drug must include the test for related impurities. Impurities in a medicinal product may appear as initial, intermediate or side products of the synthesis and during storage.Aim. To obtain the impurity of the pregabalin substance – a high-purity isopropyl ester of mandelic acid in order to provide the domestic pharmaceutical market with the pharmacopoeial reference sample of the State Pharmacopoeia of Ukraine (RS SPhU) in the framework of the program for import substitution of reference samples.Materials and methods. To obtain RS SPhU of the mandelic acid isopropyl ester the traditional methods of organic synthesis, X-ray diffraction analysis, 1H and 13C NMR-spectroscopy, absorption spectrophotometry in the infrared region, thermogravimetry, the capillary method for determining the melting point, thin-layer and liquid chromatography were used, determination of water was performed by K. Fischer titration.Results and discussion. The simple method for the synthesis of 1-methylethyl-(2RS)-2-hydroxy-2-phenylacetate with mandelic acid and 2-propanol in the presence of catalytic amounts of inorganic acids, as well as its subsequent purification with a final yield of over 90 % have been proposed.Conclusions. As a result of the study isopropyl ester of mandelic acid has been synthesized, and the effective method of its purification providing a high degree of purity of the target compound has been selected. By its characteristics the substance obtained fully complies with the requirements of the LGC international certificate as a RS and can be used for the qualitative and quantitative determination of a related impurity in the pregabalin substance. В соответствии с условиями Международного совета по согласованию технических требований к лекарственным средствам (ICH) в каждую монографию на лекарственное средство необходимо включать тест на испытание сопутствующих примесей. Примеси в лекарственном средстве могут появляться как исходные, промежуточные или побочные продукты синтеза, так и при хранении. Цель работы – получить примесь субстанции прегабалина – изопропиловый эфир миндальной кислоты высокой чистоты для обеспечения отечественного фармацевтического рынка фармакопейным стандартным образцом Государственной фармакопеи Украины (ФСО ГФУ) в рамках программы импортозамещения стандартных образцов (СО).Материалы и методы. Для получения ФСО ГФУ изопропилового эфира миндальной кислоты использовали традиционные методы органического синтеза, рентгеноструктурный анализ, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопию, абсорбционную спектрофотометрию в инфракрасной области, термогравиметрию, капиллярный метод определения температуры плавления, тонкослойную хроматографию и жидкостную хроматографию, а определение воды проводили титрованием полумикрометодом по К. Фишеру.Результаты и их обсуждение. Предложен простой в исполнении метод синтеза 1-метилетил-(2RS)-2-гидрокси-2-фенилацетата из миндальной кислоты и 2-пропанола в присутствии каталитического количества неорганических кислот, а также его последующей очистки с конечным выходом более 90 %.Выводы. В результате исследования синтезирован изопропиловый эфир миндальной кислоты и подобран эффективный метод его очистки, который обеспечивает высокую степень чистоты целевого продукта. По своим характеристикам полученное вещество полностью соответствует требованиям, предъявляемым к нему международным сертификатом LGC как к ФСО и может быть использовано для качественного и количественного определения сопутствующей примеси в субстанции прегабалина.Відповідно до умов Міжнародної ради з узгодження технічних вимог до лікарських засобів (ICH) до кожної монографії на лікарський засіб необхідно включати тест на випробування супутніх домішок. Домішки у лікарському засобі можуть з’являтися як вихідні, проміжні чи побічні продукти синтезу, так і при зберіганні. Мета роботи – одержати домішку субстанції прегабаліну – ізопропіловий естер мигдальної кислоти високої чистоти для забезпечення вітчизняного фармацевтичного ринку фармакопейним стандартним зразком Державної фармакопеї України (ФСЗ ДФУ) в рамках програми імпортозаміщення стандартних зразків (СЗ). Матеріали та методи. Для одержання ФСЗ ДФУ ізопропілового естеру мигдальної кислоти використовували традиційні методи органічного синтезу, рентгеноструктурний аналіз, 1Н та 13С ЯМР-спектроскопію, абсорбційну спектрофотометрію в інфрачервоній області, термогравіметрію, капілярний метод визначення температури плавлення, тонкошарову та рідинну хроматографію, а визначення води проводили титруванням за методом К. Фішера.Результати та їх обговорення. Запропонований простий у виконанні метод синтезу 1-метилетил-(2RS)-2-гідрокси-2-фенілацетату з мигдальної кислоти і 2-пропанолу в присутності каталітичної кількості неорганічних кислот, а також його наступного очищення з кінцевим виходом понад 90 %. Висновки. У результаті дослідження синтезовано ізопропіловий естер мигдальної кислоти та підібрано ефективний метод його очищення, який забезпечує високий ступінь чистоти цільової сполуки. За своїми характеристиками одержана речовина повністю відповідає вимогам, що висуваються до неї міжнародним сертифікатом LGC як до ФСЗ, та може бути використана для якісного та кількісного визначення супровідної домішки в субстанції прегабаліну.

Синтез та біологічні властивості гідрокси-(алкокси)заміщених анілідів 1-r-4-гідрокси-1-2,2-діоксо-1н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонових кислот

Continuing the search for new biologically active substances of 2,1-benzothiazines a series of the corresponding anilides of 1-R-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylic acids has been synthesized by the reaction of alkyl-1-R-4- hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylates and the equimolar quantities of hydroxy- and alkoxy-substituted anilines. Their structure has been confi rmed by the data of elemental analysis, NMR 1H spectroscopy (1H and 13C), as well as mass spectrometry. All compounds obtained were subjected to pharmacological screening to identify their analgesic properties. Testing was carried out in non-pedigree male rats using the standard model of the thermal tail-fl ick (tail immersion test) in parallel and in comparison with the structurally related drugs – Meloxicam and Piroxicam. Among the substances studied the potent analgesics have been found. When administered orally in the dose of 20 mg/kg they several times exceed the reference medicines in their analgesic effect and are of interest for the profound research. The study of the effect of the compounds synthesized on the urinary function of the kidneys has shown that in this case transition from quinoline analogues to 2,1-benzothiazine ones is accompanied by some decrease in diuretic properties although some compounds increase diuresis at the level of hydrochlorothiazide in a much lower dose.Продолжая поиск новых биологически активных веществ 2,1-бензотиазинового ряда, реакцией алкил-1-R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксилатов с эквимолярными количествами гидрокси- и алкоксизамещенных анилинов синтезирована серия соответствующих анилидов 1-R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновых кислот. Их строение подтверждено данными элементного анализа, спектроскопии ЯМР (1Н и 13С), а также масс-спектрометрии. Все полученные соединения подвергнуты фармакологическому скринингу на выявление анальгетических свойств. Тестирование проведено на нелинейных крысах мужского пола с использованием стандартной модели термического раздражения кончика хвоста (tail immersion test) параллельно и в сравнении со структурно близкими лекарственными препаратами мелоксикамом и пироксикамом. Среди изученных веществ обнаружены высокоактивные анальгетики, которые при пероральном введении в дозе 20 мг/кг превосходят по обезболивающему эффекту референс-препараты в несколько раз и представляют интерес для углубленных испытаний. Изучение влияния синтезированных соединений на мочевыделительную функцию почек показало, что в данном случае переход от хинолоновых аналогов к 2,1-бензотиазиновым сопровождается некоторым спадом мочегонных свойств, хотя отдельные соединения и усиливают диурез на уровне гидрохлоротиазида, причем в гораздо меньшей дозеПродовжуючи пошук нових біологічно активних речовин 2,1-бензотіазинового ряду, реакцією алкіл-1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксилатів з еквімолярними кількостями гідрокси- і алкоксизаміщених анілінів синтезовано серію відповідних анілідів 1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонових кислот. Їх будова підтверджена даними елементного аналізу, спектроскопії ЯМР (1Н та 13С), а також мас-спектрометрії. Всі одержані сполуки піддані фармакологічному скринінгу на виявлення аналгетичних властивостей. Тестування проведене на нелінійних щурах чоловічої статі з використанням стандартної моделі термічного подразнення кінчика хвоста (tail immersion test) паралельно та у порівнянні зі структурно близькими лікарськими препаратами мелоксикамом та піроксикамом. Серед вивчених речовин знайдені високоактивні аналгетики, які при пероральному введенні у дозі 20 мг/кг перевищують за знеболюючим ефектом референс-препарати у декілька разів і представляють інтерес для поглиблених випробовувань. Вивчення впливу синтезованих сполук на сечовидільну функцію нирок показало, що у даному випадку перехід від хінолонових аналогів до 2,1-бензотіазинових супроводжується деяким спадом сечогінних властивостей, хоча окремі сполуки і посилюють діурез на рівні гідрохлоротіазиду, причому в значно меншій дозі