Metallo-catalysed synthesis of nucleosides analogues and oxazolo[4,5-d]pyrimidines with potential therapeutic applications

Les nucléosides représentent avec plus de 40 composés approuvés la pierre angulaire des chimiothérapies antivirales. Leur émergence progressive depuis maintenant prés de 50 ans a conduit à des progrès considérables dans la lutte contre de nombreuses infections virales comme les herpès, les hépatites ou le SIDA. Néanmoins, l’apparition de résistances et la toxicité intrinsèque des molécules poussent la recherche à développer de nouveaux analogues nucléosidiques plus actifs et plus surs. Dans cette optique, les réactions organo-métallliques sont des outils efficaces pour la synthèse de nouveaux composés à potentiel thérapeutique. Dans cette thèse, les cycloadditions 1,3 dipolaire de Sharpless catalysées au Cu et au Ru et les réactions de métathèse, croisée ou par fermeture de cycle catalysées au Ru, nous ont ainsi permis de synthétiser efficacement trois nouvelles séries d’analogues nucléosidiques modifiés. Enfin, la synthèse d’une nouvelle série de composés hétérocycliques de type oxazolopyrimidine à chaine β-dicétoacide ciblant l’inhibition de l’intégrase du VIH a été initiée, mettant notamment en jeu des réactions de couplage pallado-catalysées.Nucleosides represent with more than 40 compounds approved the cornerstone of antiviral chemotherapy. Their gradual emergence from now nearly 50 years has led to considerable progress in the fight against many viral infections such as herpes, hepatitis or AIDS. Nevertheless, the emergence of resistance and the molecule inherent toxicity prompt the research to develop new nucleoside analogues with higher activities and safety. In this context, organometallic reactions are effective tools for the synthesis of new compounds with therapeutic potential. In this thesis, the Sharpless Cu and Ru catalyzed 1,3 dipolar cycloadditions and the Ru catalyzed cross and ring closing metathesis allowed us to synthesize efficiently three new series of modified nucleoside analogues. Finally, the synthesis of a new series of oxazolopyrimidine heterocyclic compounds wearing a β-diketoacid chain and targeting the inhibition of HIV integrase has been initiated, using palladium catalyzed coupling

Synthèse métallo-catalysée d'analogues de nucléosides et d'oxazolo[4,5-d]pyrimidines à visée thérapeutique

Nucleosides represent with more than 40 compounds approved the cornerstone of antiviral chemotherapy. Their gradual emergence from now nearly 50 years has led to considerable progress in the fight against many viral infections such as herpes, hepatitis or AIDS. Nevertheless, the emergence of resistance and the molecule inherent toxicity prompt the research to develop new nucleoside analogues with higher activities and safety. In this context, organometallic reactions are effective tools for the synthesis of new compounds with therapeutic potential. In this thesis, the Sharpless Cu and Ru catalyzed 1,3 dipolar cycloadditions and the Ru catalyzed cross and ring closing metathesis allowed us to synthesize efficiently three new series of modified nucleoside analogues. Finally, the synthesis of a new series of oxazolopyrimidine heterocyclic compounds wearing a β-diketoacid chain and targeting the inhibition of HIV integrase has been initiated, using palladium catalyzed coupling.Les nucléosides représentent avec plus de 40 composés approuvés la pierre angulaire des chimiothérapies antivirales. Leur émergence progressive depuis maintenant prés de 50 ans a conduit à des progrès considérables dans la lutte contre de nombreuses infections virales comme les herpès, les hépatites ou le SIDA. Néanmoins, l’apparition de résistances et la toxicité intrinsèque des molécules poussent la recherche à développer de nouveaux analogues nucléosidiques plus actifs et plus surs. Dans cette optique, les réactions organo-métallliques sont des outils efficaces pour la synthèse de nouveaux composés à potentiel thérapeutique. Dans cette thèse, les cycloadditions 1,3 dipolaire de Sharpless catalysées au Cu et au Ru et les réactions de métathèse, croisée ou par fermeture de cycle catalysées au Ru, nous ont ainsi permis de synthétiser efficacement trois nouvelles séries d’analogues nucléosidiques modifiés. Enfin, la synthèse d’une nouvelle série de composés hétérocycliques de type oxazolopyrimidine à chaine β-dicétoacide ciblant l’inhibition de l’intégrase du VIH a été initiée, mettant notamment en jeu des réactions de couplage pallado-catalysées

Synthèse métallo-catalysée d'analogues de nucléosides et d'oxazolo[4,5-d]pyrimidines à visée thérapeutique

Les nucléosides représentent avec plus de 40 composés approuvés la pierre angulaire des chimiothérapies antivirales. Leur émergence progressive depuis maintenant prés de 50 ans a conduit à des progrès considérables dans la lutte contre de nombreuses infections virales comme les herpès, les hépatites ou le SIDA. Néanmoins, l apparition de résistances et la toxicité intrinsèque des molécules poussent la recherche à développer de nouveaux analogues nucléosidiques plus actifs et plus surs. Dans cette optique, les réactions organo-métallliques sont des outils efficaces pour la synthèse de nouveaux composés à potentiel thérapeutique. Dans cette thèse, les cycloadditions 1,3 dipolaire de Sharpless catalysées au Cu et au Ru et les réactions de métathèse, croisée ou par fermeture de cycle catalysées au Ru, nous ont ainsi permis de synthétiser efficacement trois nouvelles séries d analogues nucléosidiques modifiés. Enfin, la synthèse d une nouvelle série de composés hétérocycliques de type oxazolopyrimidine à chaine b-dicétoacide ciblant l inhibition de l intégrase du VIH a été initiée, mettant notamment en jeu des réactions de couplage pallado-catalysées.Nucleosides represent with more than 40 compounds approved the cornerstone of antiviral chemotherapy. Their gradual emergence from now nearly 50 years has led to considerable progress in the fight against many viral infections such as herpes, hepatitis or AIDS. Nevertheless, the emergence of resistance and the molecule inherent toxicity prompt the research to develop new nucleoside analogues with higher activities and safety. In this context, organometallic reactions are effective tools for the synthesis of new compounds with therapeutic potential. In this thesis, the Sharpless Cu and Ru catalyzed 1,3 dipolar cycloadditions and the Ru catalyzed cross and ring closing metathesis allowed us to synthesize efficiently three new series of modified nucleoside analogues. Finally, the synthesis of a new series of oxazolopyrimidine heterocyclic compounds wearing a b-diketoacid chain and targeting the inhibition of HIV integrase has been initiated, using palladium catalyzed coupling.ORLEANS-SCD-Bib. electronique (452349901) / SudocSudocFranceF

Expeditious convergent procedure for the preparation of bis(POC) prodrugs of new (E)-4-phosphono-but-2-en-1-yl nucleosides

A series of unsaturated acyclonucleoside bis(POC) prodrugs of E configuration were synthesized through an expeditious, highly efficient and stereoselective one-step procedure from corresponding bis(POC)allylphosphonate through Ru catalyzed cross-coupling metathesis reaction. The [RuCl2(PCy3)(SIPr)(Indenylidene)]and [RuCl2(PCy3)(IMes)(benzylidene)] catalysts were employed; the unsaturated ANP were used bore C5-halovinyl uracil, C5-dihalovinyluracil or furanopyrimidine motifs. The chemical cleavage of biolabile (POC) group is a useful pathway to acid phosphonate derivatives

The shortest strategy for generating phosphonate prodrugs by olefin cross-metathesis : application to acyclonucleoside phosphonates

A short synthetic route to phosphonate prodrugs by olefin cross-metathesis, which uses either (acyloxymethyl) or (hexadecyloxypropyl) allylphosphonate building blocks is described. A study of eight ruthenium catalysts including the Ruindenylidene catalyst, which bears the N-heterocyclic carbene 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-ylidene, was undertaken. This method was applied to the synthesis of acyclonucleoside phosphonate prodrugs. This strategy is appealing for further uses in pharmaceutical and medicinal research