Role of microsatellite instability in colon cancer

Coloncancer is among leading causes of cancer morbidity and mortality both inRussiaand worldwide. Development of molecular biology lead to decoding of carcinogenesis and tumor progression mechanisms. These processes require accumulation of genetic and epigenetic alterations in a tumor cell.Coloncancer carcinogenesis is characterized by mutations cumulation in genes controlling growth and differentiation of epithelial cells, which leads to their genetic instability. Microsatellite instability is a type of genetic instability characterized by deterioration of mismatch DNA repair. This leads to faster accumulation of mutations in DNA. Loss of mismatch repair mechanism can easily be diagnosed by length of DNA microsatellites. These alterations are termed microsatellite instability. They can be found both in hereditary and sporadic colon cancers. This review covers the questions of microsatellite instability, its prognostic and predictive value in colon cancer

Неоадъювантная химиотерапия при раке ободочной кишки

Promising results of neoadjuvant therapy have encouraged changes in treatment standards for many types of cancer, including triple negative and HER-positive breast cancer, gastric cancer, rectal cancer, etc. Preoperative chemotherapy can decrease the tumor burden, which might reduce the volume of surgery; it also improves the disease prognosis by reducing the number of viable tumor cells and micrometastases in regional lymph nodes; it increases the proportion of patients receiving systemic treatment, which often leads to an improved overall survival of patients; it enables the evaluation of tumor sensitivity to therapy, which also allows the investigation of tumor sensitivity to new pharmacological agents. However, colon cancer seems to stay away from these trends. This literature review focuses on studies analyzing neoadjuvant therapy for resectable colon cancer and analyzes the role of preoperative therapy in this disorder.Обнадеживающие результаты неоадъювантной терапии определили изменение стандартов лечения большого числа нозологий в онкологии (тройной негативный и HER-положительный подтипы рака молочной железы, рак желудка, прямой кишки и т. д.). Проведение предоперационного лечения приводит к снижению стадии болезни, что должно уменьшать объем хирургического вмешательства; улучшает прогноз течения заболевания, уменьшая число жизнеспособных опухолевых клеток и микрометастазов в регионарных лимфатических узлах; увеличивает долю больных, которые получают системное лечение, что зачастую приводит и к улучшению общей выживаемости пациентов; позволяет оценивать чувствительность опухоли к проводимому лечению, что также открывает возможности изучения чувствительности опухоли к новым фармакологическим агентам. При этом рак ободочной кишки находится в стороне от общих тенденций. Целью данного обзора литературы являются изучение результатов исследований, посвященных неоадъювантному лечению при резектабельных стадиях рака ободочной кишки, и попытка найти место предоперационной терапии при данной патологии

Неоадъювантная терапия при местно-распространенном раке прямой кишки

By the beginning of the 2000s, oncologists have developed a standard algorithm for the management of patients with locally advanced rectal cancer. It includes preoperative chemoradiotherapy followed by surgery 6–8 weeks after chemoradiotherapy completion. However, there was no clear evidence indicating the efficacy of adjuvant chemotherapy in this clinical situation. In recent decades, the concept of neoadjuvant treatment for locally advanced colon cancer changed due to an opportunity to perform hypofractionated radiotherapy and conduct chemotherapy in the preoperative stage. This literature review aims to summarize the results of studies analyzing neoadjuvant therapy for locally advanced colon cancer, as well as to compare the efficacy and tolerability of various therapeutic options currently available for this group of patients.К началу 2000‑х годов сформировался определенный стандарт ведения пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки – проведение предоперационной химиолучевой терапии с последующим, через 6–8 нед. с момента окончания лучевой терапии, хирургическим лечением. При этом четких данных, указывающих на эффективность адъювантной химиотерапии в данной клинической ситуации, получено не было. Однако за последние десятилетия концепция неоадъювантного лечения больных местно-распространенным раком толстой кишки поменялась за счет как более широкого применения гипофракционирования в лучевой терапии, так и переноса химиотерапевтического лечения с послеоперационного на предоперационный этап. Целью данного обзора литературы является изучение результатов исследований, посвященных неоадъювантному лечению при местно-распространенном раке толстой кишки, и сравнение эффективности и переносимости различных опций, которые имеются в настоящее время у онколога в лечении данной группы пациентов

Метаанализ исследований по оценке эффективности продолжения применения антиангиогенных препаратов во 2-й линии терапии больных метастатическим раком толстой кишки в зависимости от мутационного статуса гена KRAS

Objective: to assess the efficacy of anti-angiogenic agents incorporated into second-line chemotherapeutic regimens for metastatic colon cancer depending on the KRAS gene mutation status.Materials and methods. We selected completed prospective randomized controlled phase III clinical trials evaluating the efficacy of antiangiogenic agents (bevacizumab, ramucirumab and aflibercept) added to second-line chemotherapy for metastatic colon cancer with subanalysis of treatment efficacy depending on the KRAS gene mutation status. Meta-analysis was performed using the ReviewManager (RevMan) v. 5.3 (The Cochrane Collaboration, Denmark).Results. Three studies (ML18147, RAISE, VELOUR) involving 2165 patients (1137 with KRAS wild-type tumors and 1028 with KRAS-mutant tumors) met the inclusion criteria and were included into this meta-analysis. The majority of patients (84 %) received bevacizumab in the first-line treatment. The results of our meta-analysis suggest that adding an anti-angiogenic drug to chemotherapy in patients with KRAS wildtype colon cancer significantly improved both progression-free survival (hazard ratio (HR) 0.71; 95 % confidence interval (CI) 0.62–0.80; р <0.00001; I2 = 22 %, p = 0.21) and overall survival (HR 0.76; 95 % CI 0.66–0.88; р = 0.0001; I2 = 0, p = 0.59). In patients with KRASmutant colon cancer, incorporation of an anti-angiogenic drug into the treatment regimen was not associated with better overall survival (ОР 0.9; 95 % CI 0.79–1.03; р = 0.11; I2 = 0, p = 0.98), although improved progression-free survival (HR 0.78; 95 % CI 0.68–0.89; р = 0.0002; I2 = 0, p = 0.46). Conclusion. Continuation of anti-angiogenic therapy in the second-line treatment for metastatic colon cancer is most effective in patients with KRAS wild-type tumors. In individuals with KRAS-mutant tumors, continuation of bevacizumab or switch to another anti-angiogenic agent in the second-line treatment improves progression-free survival and has a statistically insignificant effect on overall survival.Цель исследования – оценка эффективности добавления антиангиогенных препаратов к химиотерапии 2-й линии у больных метастатическим раком толстой кишки в зависимости от мутационного статуса гена KRAS.Материалы и методы. Были отобраны проспективные контролируемые завершенные рандомизированные исследования III фазы, оценивающие эффективность добавления антиангиогенных препаратов (бевацизумаб, рамуцирумаб, афлиберцепт) к химиотерапии во 2-й линии лечения больных метастатическим раком толстой кишки и включающие поданализ эффективности комбинации в зависимости от мутационного статуса гена KRAS. Метаанализ проводили с использованием программы ReviewManager (RevMan) v. 5.3 (The Cochrane Collaboration, Дания).Результаты. Критериям включения соответствовали 3 исследования (ML18 147, RAISE, VELOUR), таким образом, в метаанализ вошли 2165 пациентов (1137 – с диким типом гена KRAS, 1028 – с мутированным геном KRAS). Большинство (84 %) больных в 1-й линии терапии получили режимы с включением бевацизумаба. По результатам метаанализа среди пациентов с диким типом гена KRAS добавление антиангиогенного препарата значимо улучшало как выживаемость без прогрессирования (отношение рисков (ОР) 0,71; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,62–0,80; р <0,00 001; I2 = 22 %, p = 0,21), так и общую выживаемость (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,66–0,88; р = 0,0001; I2 = 0, p = 0,59). При мутации в гене добавление антиангиогенного препарата значимо улучшало только выживаемость без прогрессирования (ОР 0,78; 95 % ДИ 0,68–0,89; р = 0,0002; I2 = 0, p = 0,46). Однако значимого увеличения общей выживаемости получено не было (ОР 0,9; 95 % ДИ 0,79–1,03; р = 0,11; I2 = 0, p = 0,98).Заключение. Продолжение антиангиогенной терапии во 2-й линии лечения больных метастатическим раком толстой кишки наиболее эффективно при диком типе гена KRAS. При мутации в гене KRAS продолжение терапии бевацизумабом или смена антиангиогенного препарата во 2-й линии лечения улучшает выживаемость без прогрессирования и статистически незначимо влияет на общую выживаемость

Лечение ранних (I, IIA/B) стадий герминогенных опухолей яичка

Germinomas of the testis are most commonly presented in early (I-II) stages. In Stage T, choice of adjuvant therapy is based on the type of a tumor, the presence of risk factors, and a patient’s wishes. Seminoma requires monitoring, radiotherapy (20 Gy paraaortically) or chemotherapy (a course pf carboplatin therapy), non-seminomic testicular tumors call for monitoring, nerve-preserving retroperitoneal lymphadenectomy (NPRLAE) or chemotherapy (2 courses of ВЕР). All treatment modalities ensure recovery in above 95% of patients. In Stage II, the similar results can be achieved by radiotherapy or chemotherapy (3 courses of ВЕР) in patients with seminoma, by NPRLAE or chemotherapy (3 courses of ВЕР) in patients with non-seminomic tumors of the testis. The equal efficiency of all approaches generates a need for discussing all possible treatment modalities with the patient, by taking into account toxicity and convenience.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ

Combination of neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery is the basic treatment for locally advanced rectal tumors. Despite that, a subgroup of patients does not benefit from combined treatment. A wide search of biological markers predicting neoadjuvant chemoradiotherapy efficacy is currently conducted. Tumor cell signal pathways are investigated (EGFR, Wnt), cell cycle and apoptosis, tumor stroma. Several studies with DNA microarray analysis were conducted. Predictive value of these biological markers is reviewed in this article.Сочетание хирургического и предоперационного химиолучевого лечения является основой лечебной тактики больных местно-распространенным раком прямой кишки. Тем не менее у ряда пациентов не удается достигнуть ответа на лечение. В настоящее время широко проводится поиск биологических маркеров эффективности предоперационной химиолучевой терапии при местно-распространенном раке прямой кишки. Уделяется внимание компонентам различных сигнальных путей опухолевой клетки (EGFR-путь, Wnt-путь), клеточного цикла и апоптоза, стромы опухоли. Проведено несколько исследований с применением микрочипирования ДНК. В настоящей обзорной статье рассматривается предикторное значение данных биологических маркеров

ВЫБОР ТАРГЕТНОГО ПРЕПАРАТА ВО ВТОРОЙ ЛИНИИ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ

During the last 5 years the prognosis of metastatic colorectal cancer patients improved significantly. This results not only from increased amount of surgery for metastatic disease and use of targeted drugs in first-line treatment, but also from increased number of patients receiving effective second- and third-line chemotherapy. Currently a minimum of 7 treatment groups can be distinguished depending on prior first-line chemo- and targeted therapy. Consequentially we have less evidence-based data to guide the treatment choice for next treatment lines. This article discusses the choice of targeted drugs in combination with second-line chemotherapy.За последние 5 лет значимо выросла выживаемость больных метастатическим раком толстой кишки (мРТК). Это обусловлено не только активным внедрением хирургического удаления метастазов и применением таргетных препаратов в 1-й линии терапии, но и тем, что все большему числу пациентов проводится 2-я и последующие линии эффективного системного лечения. В настоящее время внедрение новых таргетных препаратов в 1-й линии терапии привело к формированию как минимум 7 ле- чебных групп в зависимости от того, что получал пациент в 1-й линии. Поэтому, если ориентироваться на постулаты доказательной медицины, стало труднее определиться с наиболее эффективным лечением во 2-й линии в каждой данной группе больных. Именно сложности выбора таргетных препаратов во 2-й линии терапии у больных с мРТК и посвящен настоящий обзор

Химиотерапия распространенного рака поджелудочной железы у пациентов старшей возрастной группы (обзор литературы)

Elderly patients with malignant neoplasms of the pancreas are poorly represented in large clinical trials. Thus, in the MPACT and ACCORD study, the median age of patients with malignant neoplasms of the pancreas was 61 years, and it remains unclear whether the results obtained can be extrapolated to older patients, whom we most often encounter in real clinical practice. The vast majority of studies that analyzed the efficacy and tolerability of systemic chemotherapy in elderly and senile patients showed good tolerability of gemcitabine monotherapy, the tolerability of combined chemotherapy regimens among older patients with pancreatic adenocarcinoma varied between studies, but was expectedly higher than with monotherapy. with regard to survival rates, the effectiveness of systemic chemotherapy has also been shown here, especially combined regimens among elderly patients. But almost all studies were retrospective or included a small number of patients, which does not allow assessing the reliability of the results. The question of the advisability of intensifying chemotherapy in elderly and senile patients remains open.Пациенты пожилого и старческого возраста со злокачественными новообразованиями поджелудочной железы в крупных клинических исследованиях представлены скупо. Так, в исследованиях MPACT и ACCORD медиана возраста пациентов со злокачественными новообразованиями поджелудочной железы составила 61 год, и остается неясным, можно ли экстраполировать полученные результаты на пациентов старшего возраста, которых мы чаще всего и встречаем в реальной клинической практике. Подавляющее большинство работ, где проводился анализ эффективности и переносимости системной химиотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста, показали хорошую переносимость монотерапии гемцитабином; переносимость комбинированных режимов химиотерапии среди пациентов старшей возрастной группы с аденокарциномой поджелудочной железы различалась между исследованиями, но была ожидаемо выше, чем при монотерапии. Что касается показателей выживаемости у пожилых пациентов, здесь также была показана эффективность системной химиотерапии, особенно комбинированных режимов. Но практически все исследования были ретроспективными или включали малое число больных, что не позволяет оценить достоверность результатов. Таким образом, вопрос о целесообразности интенсификации химиотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста остается открытым

Применение ниволумаба при раке толстой кишки с синдромом Линча. Клиническое наблюдение

Lynch syndrome (LS) resulting from the abnormal repair of unpaired DNA bases is characterized by an increased risk of colorectal, endometrial, and urinary tract cancers. Regardless of the tumor type, immunotherapy with immune checkpoint inhibitors (ICIs) has been approved for the treatment of patients with unresectable or metastatic DNA mismatch repair‑ deficient (dMMR) tumors, which may present a treatment option for patients with LS. The article contains a case report of a female patient with a germline MLH1 mutation and multiple primary colonic malignancies treated with nivolumab for 26 months. This observation demonstrates the success of immunotherapy after 6 lines of chemotherapy, implying potential control of tumor growth in patients with LS.Синдром Линча (СЛ), возникающий в результате нарушений репарации неспаренных оснований ДНК, характеризуется повышенным риском развития рака толстой кишки, эндометрия и мочевыводящих путей. Независимо от типа опухоли, иммунотерапия ингибиторами контрольных точек (ИКТ) была одобрена для лечения пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями с нарушением системы репарации ДНК (dMMR), что может быть опцией для лечения пациентов с СЛ. В статье описывается клиническое наблюдение пациентки с герминальной мутацией MLH1 и с первично-множественными злокачественными образованиями ободочной кишки, получавшей лечение ниволумабом в течение 26 месяцев. Это наблюдение демонстрирует успех иммунотерапии после 6 линий химиотерапии, подразумевая потенциальный контроль опухолевого роста у пациентов с СЛ

Роль микросателлитной нестабильности при раке толстой кишки

Coloncancer is among leading causes of cancer morbidity and mortality both inRussiaand worldwide. Development of molecular biology lead to decoding of carcinogenesis and tumor progression mechanisms. These processes require accumulation of genetic and epigenetic alterations in a tumor cell.Coloncancer carcinogenesis is characterized by mutations cumulation in genes controlling growth and differentiation of epithelial cells, which leads to their genetic instability. Microsatellite instability is a type of genetic instability characterized by deterioration of mismatch DNA repair. This leads to faster accumulation of mutations in DNA. Loss of mismatch repair mechanism can easily be diagnosed by length of DNA microsatellites. These alterations are termed microsatellite instability. They can be found both in hereditary and sporadic colon cancers. This review covers the questions of microsatellite instability, its prognostic and predictive value in colon cancer.Рак толстой кишки (РТК) занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей в России и в мире. Развитие молекулярной биологии привело к расшифровке механизмов канцерогенеза и прогрессирования опухоли. Данные процессы требуют аккумуляции генетических и эпигенетических изменений в опухолевой клетке. Канцерогенез РТК характеризуется накоплением мутаций в генах, контролирующих рост и дифференцировку эпителиальных клеток, что приводит к их генетической нестабильности. Одним из вариантов данных генетических изменений является микросателлитная нестабильность, которая характеризуется нарушением механизма репарации неспаренных оснований ДНК. Это приводит к тому, что мутации в геноме клетки накапливаются со значительно большей скоростью, чем в нормальном состоянии. Эта неспособность к репарации неспаренных оснований ДНК может быть легко определена по длине микросателлитов ДНК. Данные изменения получили название микросателлитной нестабильности. Они выявляются как при наследственном РТК, так и при спорадических опухолях. Именно микросателлитной нестабильности, ее прогностическому и предикторному значению при РТК и посвящен данный обзор.