GABAergic Interneurons Control Adult Neurogenesis but Astrocytes Have the Last Word

Adult neurogenesis depends on the decision of neural stem cells to leave quiescence and become neurons. In this issue, Asrican et al. show that the neuropeptide cholecystokinin released by interneurons promotes the neuronal fate through astrocytic signaling.Fil: Trinchero, Mariela Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Schinder, Alejandro Fabián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentin

Rejuvenating the Brain With Chronic Exercise Through Adult Neurogenesis

The aging brain presents a general decline in plasticity that also affects hippocampal neurogenesis. Besides the well-known reduction in the rate of neuronal generation, development of new neurons is largely delayed in the aging brain. We have recently shown that this slow development is accelerated when middle-aged mice perform voluntary exercise in a running wheel. It is unclear whether the effects of exercise on neurogenic plasticity are persistent in time in a manner that might influence neuronal cohorts generated over an extended time span. To clarify these issues, we examined the effects of exercise length in 3-week-old neurons and found that their development is accelerated only when running occurs for long (3–4 weeks) but not short periods (1 week). Furthermore, chronic running acted with similar efficiency on neurons that were born at the onset, within, or at the end of the exercise period, lasting until 3 months. Interestingly, no effects were observed on neurons born 1 month after exercise had ended. Our results indicate that multiple neuronal cohorts born throughout the exercise span integrate very rapidly in the aging brain, such that the effects of running will accumulate and expand network assembly promoted by neurogenesis. These networks are likely to be more complex than those assembled in a sedentary mouse due to the faster and more efficient integration of new neurons.Fil: Trinchero, Mariela Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Herrero, Magalí. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Schinder, Alejandro Fabián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentin

Unique potential of immature adult-born neurons for the remodeling of CA3 spatial maps

Mammalian hippocampal circuits undergo extensive remodeling through adult neurogenesis. While this process has been widely studied, the specific contribution of adultborn granule cells (aGCs) to spatial operations in the hippocampus remains unknown. Here we show that optogenetic activation of 4-week-old (young) aGCs in free-foraging mice produces a non-reversible reconfiguration of spatial maps in proximal CA3, while rarely evoking neural activity. Stimulation of the same neuronal cohort on subsequent days recruits CA3 neurons with increased efficacy but fails to induce further remapping. In contrast, stimulation of 8-week-old (mature) aGCs can reliably activate CA3 cells but produce no alterations in spatial maps. Our results reveal a unique role of young aGCs inremodeling CA3 representations, a potential that can be depleated and is lost withmaturation. This ability could contribute to generate orthogonalized downstream codes supporting pattern separation.Fil: Mugnaini, Matías. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Trinchero, Mariela Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Schinder, Alejandro Fabián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Kropff, Emilio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Piatti, Veronica del Carmen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentin

GDNF and GFRα1 Are Required for Proper Integration of Adult-Born Hippocampal Neurons

The glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) is required for the survival and differentiation of diverse neuronal populations during nervous system development. Despite the high expression of GDNF and its receptor GFRα1 in the adult hippocampus, the functional role of this system remains unknown. Here, we show that GDNF, acting through its GFRα1 receptor, controls dendritic structure and spine density of adult-born granule cells, which reveals that GFRα1 is required for their integration into preexisting circuits. Moreover, conditional mutant mice for GFRα1 show deficits in behavioral pattern separation, a task in which adult neurogenesis is known to play a critical role. We also find that running increases GDNF in the dentate gyrus and promotes GFRα1-dependent CREB (cAMP response element-binding protein) activation and dendrite maturation. Together, these findings indicate that GDNF/GFRα1 signaling plays an essential role in the plasticity of adult circuits, controlling the integration of newly generated neurons.Fil: Bonafina, Antonela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Trinchero, Mariela Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Rios, Antonella Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Bekinschtein, Pedro Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Neurociencia Cognitiva y Traslacional. Fundación Ineco Rosario Sede del Incyt | Instituto de Neurología Cognitiva. Instituto de Neurociencia Cognitiva y Traslacional. Fundación Ineco Rosario Sede del Incyt | Fundación Favaloro. Instituto de Neurociencia Cognitiva y Traslacional. Fundación Ineco Rosario Sede del Incyt; ArgentinaFil: Schinder, Alejandro Fabián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Paratcha, Gustavo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Ledda, Maria Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; Argentin

Impact of neurodegenerative diseases on human adult hippocampal neurogenesis

Disrupted hippocampal performance underlies psychiatric comorbidities and cognitive impairments in patients with neurodegenerative disorders. To understand the contribution of adult hippocampal neurogenesis (AHN) to amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and frontotemporal dementia, we studied postmortem human samples. We found that adult-born dentate granule cells showed abnormal morphological development and changes in the expression of differentiation markers. The ratio of quiescent to proliferating hippocampal neural stem cells shifted, and the homeostasis of the neurogenic niche was altered. Aging and neurodegenerative diseases reduced the phagocytic capacity of microglia, triggered astrogliosis, and altered the microvasculature of the dentate gyrus. Thus, enhanced vulnerability of AHN to neurodegeneration might underlie hippocampal dysfunction during physiological and pathological aging in humans.Fil: Terreros Roncal, J.. Universidad Autónoma de Madrid; España. Consejo Superior de Investigaciones Científicas; EspañaFil: Moreno Jiménez, E.P.. Universidad Autónoma de Madrid; España. Consejo Superior de Investigaciones Científicas; EspañaFil: Flor García, M.. Universidad Autónoma de Madrid; España. Consejo Superior de Investigaciones Científicas; EspañaFil: Rodríguez Moreno, C.B.. Universidad Autónoma de Madrid; España. Consejo Superior de Investigaciones Científicas; EspañaFil: Trinchero, Mariela Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Cafini, F.. Universidad Europea de Madrid; EspañaFil: Rábano, A.. No especifíca;Fil: Llorens Martín, M.. Universidad Autónoma de Madrid; Españ

Effects of aging on the maturation and functional integration of adult-born dentate granule cells

Existen dos zonas neurogénicas en el cerebro adulto. Una es la zona subventricular que da origen a interneuronas del bulbo olfatorio y otra es la zona subgranular del giro dentado del hipocampo que genera células granulares (CGs). Las CGs nacidas en animales jóvenes se desarrollan y maduran por varias semanas, durante las cuales establecen conexiones funcionales aferentes y eferentes, adquiriendo la capacidad de procesar información. Para estudiar de qué manera este proceso es alterado por la edad se marcaron células progenitoras neurales (CPNs) de ratones de distintas edades con la proteína fluorescente verde y se analizó su morfología a distintos tiempos post-inyección, obteniéndose así las curvas de maduración para neuronas nacidas en en distintos momentos. A partir de este análisis se pudo observar que a medida que avanza la edad, la tasa de maduración se ralentiza, notándose un mayor efecto en las primeras semanas del desarrollo de estas neuronas. A medida que el ratón envejece presenta niveles decrecientes de actividad basal del giro dentado que correlaciona con un desarrollo neuronal más lento. A pesar de dicho retraso, experimentos de electrofisiología demostraron que estas neuronas son capaces de integrar un estímulo excitatorio y disparar potenciales de acción de modo comparable a la de neuronas nacidas en el animal adulto joven. Para comprender las bases del efecto del envejecimiento en el desarrollo neuronal se plantearon diversas manipulaciones experimentales para modular su tasa de maduración. En primer lugar se sometió a los ratones envejecidos a ejercicio voluntario y se observó que este tratamiento aceleró la maduración neuronal en animales envejecidos, con efectos más dramáticos en animales más viejos. Los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) se encuentran disminuidos en hipocampos de animales envejecidos, y los hipocampos de ratones corredores presentan mayores niveles de BDNF comparados con los sedentarios, indicando un posible efecto de este factor neurotrófico en el desarrollo neuronal de ratones envejecidos que realizan ejercicio físico. Para determinar si un efecto de aceleración de la maduración puede estar relacionado con la propia actividad eléctrica de las neuronas en desarrollo, se utilizó la transducción retroviral de receptores sintéticos acoplados a proteína G para activarlas en forma intrínseca. Esta manipulación también revirtió el efecto provocado por el envejecimiento. Para investigar el rol del BDNF en el desarrollo neuronal de animales envejecidos se utilizó la técnica de ARN de interferencia (short hairpin ARN) para Lrig1, un modulador negativo de la vía de BDNF. Se observó un aumento en el efecto dendritogénico en las CGs que sobreexpresan el shLrig1 en animales envejecidos. Esto sugiere un rol clave de la vía del BDNF en el desarrollo neuronal. Estos resultados demuestran que tanto la actividad del nicho neurogénico como la propia actividad de la célula cumplen un rol crucial en la tasa de maduración de las CGs. Palabras claves: Envejecimiento, neurogénesis adulta, desarrollo neuronal, plasticidad neuronal, ejercicio voluntario, actividad neuronal, BDNF.Neurogenesis exists in two restricted zones in the adult brain: the subventricular zone that gives rise to interneurons in the olfactory bulb, and the subgranular zone of the dentate gyrus that generates granule cells (GCs). In the young adult brain, new GCs develop for several weeks. As they mature they establish functional afferent and efferent connections thus becoming able to process information. To study how aging affects this process, neural progenitor cells (NPCs) were labeled mice at different ages from young adult to middle age using retroviral expression of the green fluorescent protein (GFP), and their morphology was analyzed at different times post-injection. We observed that maturation rate decreases as mice get older. During the first weeks of neuronal development there is a striking delay in the maturation of GCs born in aging mice compared to young ones. Moreover, older mice present lower levels of basal activity in the dentate gyrus that correlate with a slower development of newborn GCs. Despite the observed delay in neuronal maturation in aging mice, electrophysiological recordings showed that 6-weekold neurons are able to integrate an excitatory stimulus and fire action potentials. To better understand the effect of aging in neuronal development we used different approaches to modulate neuronal maturation in the aged hippocampus. First, voluntary exercise in the running wheel accelerated the rate of maturation in aging mice, with more dramatic effects in older animals. Brain-derived-neurotrophic factor (BDNF) levels in the hippocampus also decay as mice get older. However, the hippocampus of running mice presents higher levels of BDNF compared to sedentary mice. These results suggest a connection between BDNF levels and the effects of the running wheel. To determine whether an acceleration of maturation is related to an increase in intrinsic electrical activity of developing neurons, NPCs were transduced with a retrovirus expressing G-coupled synthetic receptors to activate neurons. Chronic neuronal activation also prevented the effects of aging on the newborn GCs. In order to study the participation of BDNF in neuronal development in aging mice, shRNA was used against Lrig1, a negative regulator of BDNF. An increase in dendritogenesis was observed in GCs overexpressing shLrig1 in aging mice. This finding suggests a key role of BDNF signaling in the development of GCs born in aging mice. These results show that both the state of the neurogenic niche and the intrinsic activity of the cells have a crucial role in the rate of maturation of GCs. Key Words: Aging, adult neurogenesis, neuronal development, neuronal plasticity, running, neuronal activity, BDNF.Fil:Trinchero, Mariela Fernanda. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina

Dynamic interplay between GABAergic networks and developing neurons in the adult hippocampus

Neurogenesis is a powerful mechanism for structural and functional remodeling that occurs in restricted areas of the adult brain. Although different neurotransmitters regulate various aspects of the progression from neural stem cell quiescence to neuronal maturation, GABA is the main player. The developmental switch from excitation to inhibition combined with a heterogeneous population of GABAergic interneurons that target different subcellular compartments provides multiple points for the regulation of development and function of new neurons. This complexity is enhanced by feedback and feedforward networks that act as sensors and controllers of circuit activity, impinging directly or indirectly onto developing granule cells and, subsequently, on mature neurons. Newly generated granule cells ultimately connect with input and output partners in a manner that is largely sculpted by the activity of local circuits.Fil: Trinchero, Mariela Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Giacomini, Damiana Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Schinder, Alejandro Fabián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentin