Вплив ралейкіну на показники глюкозного гомеостазу нормоглікемічних щурів при глюкозному навантаженні

Diabetes mellitus (DM) remains the only noncontagious disease for today, which prevalence, according to the World Health Organization, has reached epidemic proportions. According to the results of recent research proinflammatory cytokines, namely interleukin-1 (IL-1), play an important role in the pathogenesis of both types of diabetes. Therefore, drugs that can inhibit the activity of IL-1 by suppressing its receptors, improve survival and normalize the functional activity of β-cells of the pancreas are promising anti-diabetic agents. The article presents the results of the pharmacological screening of hypoglycemic properties of receptor antagonist IL-1 raleukin obtained in the Research Institute of High-Purity Biopharmaceuticals (St. Petersburg) in normoglycemic rats under conditions of tolerance tests to carbohydrates. It has been found that in the intraperitoneal glucose tolerance test the antagonist of IL-1 raleukin shows a significant hypoglycemic effect in the doses of 7 and 10 mg/kg, i.e. it is a promising antidiabetic agent. In the oral glucose tolerance test raleukin in the dose of 7 mg/kg revealed the same hypoglycemic activity. This dose is a conditionally effective dose of the drug by the hypoglycemic effect; it can be used in further studies of anti-diabetic properties of raleukin. The  results experimentally substantiate the high efficiency and expediency of IL-1 receptors blockade as one of the ways of correcting hyperglycemia in type 1 diabetes.Сахарный диабет (СД) на сегодня остается единственным неинфекционным заболеванием, распространенность которого, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, носит характер эпидемии. По результатам современных исследований важную роль в патогенезе СД обоих типов играют провоспалительные цитокины, а именно, интерлейкин-1 (ИЛ-1). Поэтому препараты, способные тормозить активность ИЛ-1 за счет угнетения его рецепторов, повышать выживаемость и нормализовать функциональную активность β-клеток поджелудочной железы, являются перспективными антидиабетическими средствами. В статье приведены результаты фармакологического скрининга гипогликемических свойств антагониста рецепторов ИЛ-1 ралейкина, полученного в Санкт-Петербургском НИИ ОЧБП, у нормогликемических крыс в условиях тестов толерантности к углеводам. Определено, что во внутрибрюшинном тесте толерантности к глюкозе антагонист рецепторов ИЛ-1 ралейкин в дозах 7 и 10 мг/кг обнаружил достоверное гипогликемическое действие, т.е. он является перспективным противодиабетическим средством. В пероральном тесте толерантности к глюкозе такую же гипогликемическую активность проявил ралейкин в дозе 7 мг/кг. Эта доза является условно-эффективной дозой препарата по гипогликемическому действию и может быть использована в дальнейших исследованиях антидиабетических свойств ралейкина. Результаты экспериментально обосновывают высокую эффективность и целесообразность блокады рецепторов ИЛ-1 как одного из путей коррекции гипергликемии при СД 1 типа.Цукровий діабет (ЦД) на сьогодні залишається єдиним неінфекційним захворюванням, поширеність якого, за даними Всесвітньої Організації Охорони Здоров’я, носить характер епідемії. За даними сучасних досліджень важливу роль у патогенезі ЦД обох типів відіграють прозапальні цитокіни, а саме, інтерлейкін-1 (ІЛ-1). Тому препарати, здатні гальмувати активність ІЛ-1 за рахунок пригнічення рецепторів ІЛ-1, підвищувати виживаність та нормалізувати функціональну активність β-клітин підшлункової залози, є перспективними антидіабетичними засобами. У статті наведені результати фармакологічного скринінгу гіпоглікемічних властивостей антагоніста рецепторів ІЛ-1 ралейкіну, отриманого у Санкт-Петербурзькому НДІ ОЧБП, у нормоглікемічних щурів в умовах тестів толерантності до вуглеводів. Визначено, що у внутрішньоочеревинному тесті толерантності до глюкози антагоніст рецепторів ІЛ-1 ралейкін в дозах 7 та 10 мг/кг виявив достовірну гіпоглікемічну дію, тобто він є перспективним антидіабетичним засобом. У пероральному тесті толерантності до глюкози теж найбільшу гіпоглікемічну активність виявив ралейкін у дозі 7 мг/кг. Ця доза є умовно-ефективною дозою препарату за гіпоглікемічною дією та може бути використана у подальших дослідженнях антидіабетичних властивостей ралейкіну. Результати експериментально обґрунтовують високу ефективність і доцільність блокади рецепторів інтерлейкіну-1 як одного із шляхів корекції гіперглікемії при ЦД 1 типу

Вплив ралейкіну на показники глюкозного гомеостазу нормоглікемічних щурів при глюкозному навантаженні

Diabetes mellitus (DM) remains the only noncontagious disease for today, which prevalence, according to the World Health Organization, has reached epidemic proportions. According to the results of recent research proinflammatory cytokines, namely interleukin-1 (IL-1), play an important role in the pathogenesis of both types of diabetes. Therefore, drugs that can inhibit the activity of IL-1 by suppressing its receptors, improve survival and normalize the functional activity of β-cells of the pancreas are promising anti-diabetic agents. The article presents the results of the pharmacological screening of hypoglycemic properties of receptor antagonist IL-1 raleukin obtained in the Research Institute of High-Purity Biopharmaceuticals (St. Petersburg) in normoglycemic rats under conditions of tolerance tests to carbohydrates. It has been found that in the intraperitoneal glucose tolerance test the antagonist of IL-1 raleukin shows a significant hypoglycemic effect in the doses of 7 and 10 mg/kg, i.e. it is a promising antidiabetic agent. In the oral glucose tolerance test raleukin in the dose of 7 mg/kg revealed the same hypoglycemic activity. This dose is a conditionally effective dose of the drug by the hypoglycemic effect; it can be used in further studies of anti-diabetic properties of raleukin. The  results experimentally substantiate the high efficiency and expediency of IL-1 receptors blockade as one of the ways of correcting hyperglycemia in type 1 diabetes.Сахарный диабет (СД) на сегодня остается единственным неинфекционным заболеванием, распространенность которого, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, носит характер эпидемии. По результатам современных исследований важную роль в патогенезе СД обоих типов играют провоспалительные цитокины, а именно, интерлейкин-1 (ИЛ-1). Поэтому препараты, способные тормозить активность ИЛ-1 за счет угнетения его рецепторов, повышать выживаемость и нормализовать функциональную активность β-клеток поджелудочной железы, являются перспективными антидиабетическими средствами. В статье приведены результаты фармакологического скрининга гипогликемических свойств антагониста рецепторов ИЛ-1 ралейкина, полученного в Санкт-Петербургском НИИ ОЧБП, у нормогликемических крыс в условиях тестов толерантности к углеводам. Определено, что во внутрибрюшинном тесте толерантности к глюкозе антагонист рецепторов ИЛ-1 ралейкин в дозах 7 и 10 мг/кг обнаружил достоверное гипогликемическое действие, т.е. он является перспективным противодиабетическим средством. В пероральном тесте толерантности к глюкозе такую же гипогликемическую активность проявил ралейкин в дозе 7 мг/кг. Эта доза является условно-эффективной дозой препарата по гипогликемическому действию и может быть использована в дальнейших исследованиях антидиабетических свойств ралейкина. Результаты экспериментально обосновывают высокую эффективность и целесообразность блокады рецепторов ИЛ-1 как одного из путей коррекции гипергликемии при СД 1 типа.Цукровий діабет (ЦД) на сьогодні залишається єдиним неінфекційним захворюванням, поширеність якого, за даними Всесвітньої Організації Охорони Здоров’я, носить характер епідемії. За даними сучасних досліджень важливу роль у патогенезі ЦД обох типів відіграють прозапальні цитокіни, а саме, інтерлейкін-1 (ІЛ-1). Тому препарати, здатні гальмувати активність ІЛ-1 за рахунок пригнічення рецепторів ІЛ-1, підвищувати виживаність та нормалізувати функціональну активність β-клітин підшлункової залози, є перспективними антидіабетичними засобами. У статті наведені результати фармакологічного скринінгу гіпоглікемічних властивостей антагоніста рецепторів ІЛ-1 ралейкіну, отриманого у Санкт-Петербурзькому НДІ ОЧБП, у нормоглікемічних щурів в умовах тестів толерантності до вуглеводів. Визначено, що у внутрішньоочеревинному тесті толерантності до глюкози антагоніст рецепторів ІЛ-1 ралейкін в дозах 7 та 10 мг/кг виявив достовірну гіпоглікемічну дію, тобто він є перспективним антидіабетичним засобом. У пероральному тесті толерантності до глюкози теж найбільшу гіпоглікемічну активність виявив ралейкін у дозі 7 мг/кг. Ця доза є умовно-ефективною дозою препарату за гіпоглікемічною дією та може бути використана у подальших дослідженнях антидіабетичних властивостей ралейкіну. Результати експериментально обґрунтовують високу ефективність і доцільність блокади рецепторів інтерлейкіну-1 як одного із шляхів корекції гіперглікемії при ЦД 1 типу

Синтез ω-(7-арил-8-оксо-7,8-дигідро[1,2,4]-триазоло-[4,3-a]піразин-3-іл)алкілкарбонових кислот та їх амідованих похідних як перспективних фармацевтичних агентів

Previously designated a comfortable and effective scheme of 3,7-disubstituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-8(7H)-ones synthesis was spread to derivatives of ω-(7-aryl-8-oxo-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl) alkylcarboxylic acids. Our approach consists of application of reaction of formerly described 3-hydrazinopyrazin-2-ones with cyclic anhydrides of dicarbonic acids such as succinic and glutaric anhydrides. Consequent cyclization was carried out in DMFA by means of boiling during 12 hours and resulted in creation of 3-(7-aryl-8-oxo-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl)propanoic acids or 4-(7-aryl-8-oxo-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl) butanoic acids with yield 51 – 65%. To obtain amides we used activation of carboxylic group of obtained acids by means of application of carbonilmidiimidazolamide along with anhydrous dioxane with intermidiate creation of imidazolilamide, subsequent reaction with both of aliphatic and aromatic amines was carried out by means of boiling for 12 hours. Yield of obtained amides was approxiametely 50 – 92%. The structure of obtained compounds was proved by means of elemental analysis and 1H NMR spectroscopy data. The synthesized compounds are of certain interest as potential pharmacologic agents associated with the regulation of lipid metabolism and ability of these compounds to have an impact on the level of lipoproteins, purine metabolism and receptivity of tissues to glucose.Разработанная ранее удобная и эффективная схема синтеза 3,7-дизамещенных 7Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-онов была распространена на производные ω-(7-арил-8-оксо-7,8-дигидро[1,2,4]-триазоло-[4,3-a]пиразин-3-ил)алкилкарбоновых кислот. Наш подход заключается в применении реакции ранее описанных 3-гидразинопиразин-2-онов с циклическими ангидридами дикарбоновых кислот, такими как янтарный или глутаровый ангидриды. Последующая циклизация проводилась в ДМФА при кипячении в течение 12 часов и привела к образованию 3-(7-арил-8-оксо-7,8-дигидро[1,2,4]-триазоло­[4,3-a]пиразин-3-ил)пропановых или 4-(7-арил-8-оксо-7,8-дигидро[1,2,4]­триазоло-[4,3-a]пиразин-3-ил)бутановых кислот с выходом 51 – 65%.  Для синтеза амидов мы применили активацию карбоксильной группы в полученных кислотах посредством образования промежуточного имидазолиламида с помощью карбонилдиимидазола в безводном диоксане с дальнейшей реакцией как с алифатическими, так и с ароматическими аминами при кипячении в течение 12 часов. Выход полученных амидов составлял 50 – 92%. Строение полученных соединений доказано при помощи элементного анализа и данных 1Н ЯМР-спектроскопии. Синтезированные соединения представляют определенный интерес как потенциальные фармакологические объекты, связанные с регуляцией липидного метаболизма и способностью влиять на уровень липидопротеинов, метаболизм пуринов и восприимчивость тканей к глюкозе.Розроблена раніше зручна та ефективна схема синтезу 3,7-дизаміщених 7Н- [1,2,4] триазоло [4,3-а] піразин-8-онів була поширена на похідні кислот. Наш підхід полягає в застосуванні реакції раніше описаних 3-гідразинопіразин-2-онів з циклічними ангідридами дикарбонових кислот, такими як бурштиновий та глутаровий ангідриди. Послідовна циклізація проводилася в ДМФА при кип'ятінні впродовж 12 годин та привела до утворення або кислот з виходом 51 - 65%. Для отримання амідів ми використовували активацію карбоксильної групи в одержаних кислотах через утворення проміжного імідазоліламіду за допомогою карбонілдіімідазолу в безводному діоксані з подальшою реакцією як з аліфатичними , так і з ароматичними амінами при кип'ятінні впродовж 12 годин. Виход отриманих амідів дорівнював 50 - 92%. Структура отриманих сполук доведена за допомогою елементного аналізу та даних 1 Н ЯМР-спектроскопії. Синтезовані сполуки представляють певний інтерес як потенційні фармакологічні об'єкти , що зв'язані з регуляцією ліпідного метаболізму та їх спроможністю впливати на рівень ліпідопротеїнів , метаболізм пуринів та сприйнятливість тканин до глюкози

Синтез ω-(7-арил-8-оксо-7,8-дигідро[1,2,4]-триазоло-[4,3-a]піразин-3-іл)алкілкарбонових кислот та їх амідованих похідних як перспективних фармацевтичних агентів

Previously designated a comfortable and effective scheme of 3,7-disubstituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-8(7H)-ones synthesis was spread to derivatives of ω-(7-aryl-8-oxo-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl) alkylcarboxylic acids. Our approach consists of application of reaction of formerly described 3-hydrazinopyrazin-2-ones with cyclic anhydrides of dicarbonic acids such as succinic and glutaric anhydrides. Consequent cyclization was carried out in DMFA by means of boiling during 12 hours and resulted in creation of 3-(7-aryl-8-oxo-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl)propanoic acids or 4-(7-aryl-8-oxo-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl) butanoic acids with yield 51 – 65%. To obtain amides we used activation of carboxylic group of obtained acids by means of application of carbonilmidiimidazolamide along with anhydrous dioxane with intermidiate creation of imidazolilamide, subsequent reaction with both of aliphatic and aromatic amines was carried out by means of boiling for 12 hours. Yield of obtained amides was approxiametely 50 – 92%. The structure of obtained compounds was proved by means of elemental analysis and 1H NMR spectroscopy data. The synthesized compounds are of certain interest as potential pharmacologic agents associated with the regulation of lipid metabolism and ability of these compounds to have an impact on the level of lipoproteins, purine metabolism and receptivity of tissues to glucose.Разработанная ранее удобная и эффективная схема синтеза 3,7-дизамещенных 7Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-онов была распространена на производные ω-(7-арил-8-оксо-7,8-дигидро[1,2,4]-триазоло-[4,3-a]пиразин-3-ил)алкилкарбоновых кислот. Наш подход заключается в применении реакции ранее описанных 3-гидразинопиразин-2-онов с циклическими ангидридами дикарбоновых кислот, такими как янтарный или глутаровый ангидриды. Последующая циклизация проводилась в ДМФА при кипячении в течение 12 часов и привела к образованию 3-(7-арил-8-оксо-7,8-дигидро[1,2,4]-триазоло­[4,3-a]пиразин-3-ил)пропановых или 4-(7-арил-8-оксо-7,8-дигидро[1,2,4]­триазоло-[4,3-a]пиразин-3-ил)бутановых кислот с выходом 51 – 65%.  Для синтеза амидов мы применили активацию карбоксильной группы в полученных кислотах посредством образования промежуточного имидазолиламида с помощью карбонилдиимидазола в безводном диоксане с дальнейшей реакцией как с алифатическими, так и с ароматическими аминами при кипячении в течение 12 часов. Выход полученных амидов составлял 50 – 92%. Строение полученных соединений доказано при помощи элементного анализа и данных 1Н ЯМР-спектроскопии. Синтезированные соединения представляют определенный интерес как потенциальные фармакологические объекты, связанные с регуляцией липидного метаболизма и способностью влиять на уровень липидопротеинов, метаболизм пуринов и восприимчивость тканей к глюкозе.Розроблена раніше зручна та ефективна схема синтезу 3,7-дизаміщених 7Н- [1,2,4] триазоло [4,3-а] піразин-8-онів була поширена на похідні кислот. Наш підхід полягає в застосуванні реакції раніше описаних 3-гідразинопіразин-2-онів з циклічними ангідридами дикарбонових кислот, такими як бурштиновий та глутаровий ангідриди. Послідовна циклізація проводилася в ДМФА при кип'ятінні впродовж 12 годин та привела до утворення або кислот з виходом 51 - 65%. Для отримання амідів ми використовували активацію карбоксильної групи в одержаних кислотах через утворення проміжного імідазоліламіду за допомогою карбонілдіімідазолу в безводному діоксані з подальшою реакцією як з аліфатичними , так і з ароматичними амінами при кип'ятінні впродовж 12 годин. Виход отриманих амідів дорівнював 50 - 92%. Структура отриманих сполук доведена за допомогою елементного аналізу та даних 1 Н ЯМР-спектроскопії. Синтезовані сполуки представляють певний інтерес як потенційні фармакологічні об'єкти , що зв'язані з регуляцією ліпідного метаболізму та їх спроможністю впливати на рівень ліпідопротеїнів , метаболізм пуринів та сприйнятливість тканин до глюкози