Unveiling fast field oscillations through comodulation

Phase-amplitude coupling analysis shows that theta phase modulates oscillatory activity not only within the traditional gamma band (30–100 Hz) but also at faster frequencies, called high-frequency oscillations (HFOs; 120–160 Hz). To date, however, theta-associated HFOs have been reported by only a small number of laboratories. Here we characterized coupling patterns during active waking (aWk) and rapid eye movement (REM) sleep in local field potentials (LFPs) from the parietal cortex and hippocampus of rats, focusing on how theta-associated HFOs can be detected. We found that electrode geometry and impedance only mildly influence HFO detection, whereas recording location and behavioral state are main factors. HFOs were most prominent in parietal cortex and during REM sleep, although they could also be detected in stratum oriens-alveus and during aWK. The underreporting of HFOs may thus be a result of higher prevalence of recordings from the pyramidal cell layer. However, at this layer, spike-leaked HFOs (SLHFOs) dominate, which represent spike contamination of the LFP and not genuine oscillations. In contrast to HFOs, high-gamma (HG; 60–100 Hz) coupled to theta below the pyramidal cell layer; theta–HG coupling increased during REM sleep. Theta also weakly modulated low-gamma (LG; 30–60 Hz) amplitude, mainly in the parietal cortex; theta–LG coupling did not vary between aWK and REM sleep. HG and HFOs were maximal near the theta peak, parietal LG at the ascending phase, hippocampal LG at the descending phase, and SLHFOs at the trough. Our results unveil four types of fast LFP activity coupled to theta and outline how to detect theta-associated HFOs

Sistemas dopaminérgicos e ação antipsicótica : abordagens experimentais e teóricas

Os objetivos da presente tese de doutorado foram os de buscar novos antipsicóticos atípicos de baixo preço comercial e também procurar entender o mecanismo de ação que leva a um perfil antipsicótico atípico. Os resultados da tese são divididos em duas partes, de acordo com sua natureza, em experimentais (primeira parte) e teóricos (segunda parte). Para o desenvolvimento da primeira parte, foi necessária primeiramente a programação de um software para medir locomoção em roedores após filmagem com webcam. A seguir, foram investigados os efeitos da guanosina, flunarizina e cinarizina em modelos animais de psicose, bem como em outros paradigmas comportamentais. A guanosina foi escolhida para estudo uma vez que tem se mostrado que ela interage com o sistema glutamatérgico – que sabidamente está envolvido na fisiopatologia da esquizofrenia – promovendo a captação astrocitária de glutamato. Já a flunarizina e a cinarizina, dois bloqueadores de canal de cálcio empregados para tratar enxaqueca e vertigem foram escolhidas pelo fato delas produzirem sinais e sintomas extrapiramidais em pacientes idosos, o que posteriormente foi relacionado às suas propriedades como antagonistas moderados dos receptores dopaminérgicos do tipo D2 A guanosina diminuiu o aumento de locomoção induzido por um antagonista NMDA (MK-801), enquanto que não apresentou efeito sobre o aumento de locomoção induzido por anfetamina, de forma que sua utilidade como potencial antipsicótico deve ser ainda melhor estudada. Tanto a flunarizina quanto a cinarizina foram capazes de diminuir o aumento de locomoção induzido por MK-801 e por anfetamina em doses que não causam efeitos catalépticos importantes. Portanto, foi concluído que estes dois compostos apresentam um potencial perfil de antipsicótico atípico, com as vantagens de já estarem disponíveis para uso comercial, boa tolerabilidade e baixo custo quando comparados com os antipsicóticos atípicos disponíveis comercial. A segunda parte da tese apresenta alguns resultados teóricos matemáticos que podem ser derivados da teoria da lei de ação das massas aplicada ao binding de receptores, utilizando também resultados experimentais já conhecidos de PET Estes resultados apresentam insights ao entendimento das diferenças entre os perfis antipsicóticos atípicos e típicos em relação à geração de sinais extrapiramidais. É discutido que fatores culturais e comerciais relacionados à posologia atual empregada no tratamento com antipsicóticos típicos podem ser os responsáveis pelas diferenças de perfis, uma vez que alguns deles são prescritos em doses proporcionalmente maiores em relação à sua afinidade, atingindo assim maiores níveis de bloqueio dopaminérgico no estriado. Uma curta meia-vida plasmática também é apontada como um possível parâmetro importante na geração de um perfil atípico. É mostrado ainda alguns erros de concepção relacionados ao curso temporal da ocupação dopaminérgica que tem sido atualmente cometidos na literatura científica, como o conceito de meia-vida de ocupação de receptores. Como um último resultado teórico, é proposto um algoritmo para a redução de dose em pacientes tratados com antipsicóticos apresentando sinais e sintomas extrapiramidais

Aplicações de processos estocásticos à Biomedicina

A presente dissertação, como já indicado no próprio título, versa sobre exemplos de aplicações da teoria dos processos estocásticos a problemas oriundos de biologia e medicina. É inegável o imenso auxílio que a matemática prestou e vem prestando no desenvolvimento de conhecimentos de diversas áreas de pesquisa ao longo da história da ciência. Em particular, numa estreita relação simbiótica com a física, modelos matemáticos realizaram grandes proezas ao descrever e predizer satisfatoriamente diversos fenômenos , fazendo até mesmo com que a matemática fosse valorizada a um nível de linguagem própria da natureza, principalmente no início do século passado com as grandes revoluções da física teórica. Em grande parte inspirados por tal sucesso, muitos matemáticos têm se voltado para estudar e tentar descrever os fenômenos biológicos. A biologia matemática, que podemos dizer ser uma ciência relativamente nova, é hoje em dia um dos ramos de aplicação da matemática que mais cresce, e que tem ganho cada vez mais respeito e adeptos. Principalmente a partir da metade do último século, vários problemas de áreas biomédicas têm sido cada vez mais atacados com o auxílio sistemático da matemática. Geralmente, os pesquisadores experimentais das áreas biomédicas reportam um grande número de resultados e dados empíricos. A matemática entra para tentar fazer uma costura de tais resultados, de maneira a sintetizá-los numa teoria unificadora. Como aplicações em outras áreas, os modelos são mais elegantes quando não só podem descrever resultados já conhecidos, como também são capazes de predizer resultados futuros. Embora ainda seja uma área de garimpo e muitos modelos estão ainda num estágio de primeira aproximação, a biologia matemática já mostra importantes utilidades de aplicações reais no entendimento dos processos biológicos, e inclusive alguns prêmios Nobel já foram distribuídos a fisiologistas que utilizaram matemática nas suas pesquisas

Olfactory bulb drives respiration-coupled beta oscillations in the rat hippocampus

The synchronization of neuronal oscillations has been suggested as a mechanism to coordinate information flow between distant brain regions. In particular, the olfactory bulb (OB) and the hippocampus (HPC) have been shown to exhibit oscillations in the beta frequency range (10-20 Hz) that are likely to support communication between these structures. Here we further characterize features of beta oscillations in OB and HPC of rats anesthetized with urethane. We find that beta oscillations simultaneously appear in HPC and OB and phase-lock across structures. Moreover, Granger causality analysis reveals that OB beta activity drives HPC beta. The laminar voltage profile of beta in HPC shows the maximum amplitude in the dentate gyrus, spatially coinciding with olfactory inputs to this region. Finally, we also find that the respiratory cycle and respiration-coupled field potential rhythms (1-2 Hz) - but not theta oscillations (3-5 Hz) - modulate beta amplitude in OB and HPC. In all, our results support the hypothesis that beta activity mediates the communication between olfactory and hippocampal circuits in the rodent brain. This article is protected by copyright. All rights reserved.2018-09-2

A mechanism for the formation of hippocampal neuronal firing patterns that represent what happens where

The association of specific events with the context in which they occur is a fundamental feature of episodic memory. However, the underlying network mechanisms generating what–where associations are poorly understood. Recently we reported that some hippocampal principal neurons develop representations of specific events occurring in particular locations (item-position cells). Here, we investigate the emergence of item-position selectivity as rats learn new associations for reward and find that before the animal’s performance rises above chance in the task, neurons that will later become itemposition cells have a strong selective bias toward one of two behavioral responses, which the animal will subsequently make to that stimulus. This response bias results in an asymmetry of neural activity on correct and error trials that could drive the emergence of particular item specificities based on a simple reward-driven synaptic plasticity mechanism

Multifactoriality in Psychiatric Disorders: A Computational Study of Schizophrenia

The search for biological causes of mental disorders has up to now met with limited success, leading to growing dissatisfaction with diagnostic classifications. However, it is questionable whether most clinical syndromes should be expected to correspond to specific microscale brain alterations, as multiple low-level causes could lead to similar symptoms in different individuals. In order to evaluate the potential multifactoriality of alterations related to psychiatric illness, we performed a parametric exploration of published computational models of schizophrenia. By varying multiple parameters simultaneously, such as receptor conductances, connectivity patterns, and background excitation, we generated 5625 different versions of an attractor-based network model of schizophrenia symptoms. Among networks presenting activity within valid ranges, 154 parameter combinations out of 3002 (5.1%) presented a phenotype reminiscent of schizophrenia symptoms as defined in the original publication. We repeated this analysis in a model of schizophrenia-related deficits in spatial working memory, building 3125 different networks, and found that 41 (4.9%) out of 834 networks with valid activity presented schizophrenia-like alterations. In isolation, none of the parameters in either model showed adequate sensitivity or specificity to identify schizophrenia-like networks. Thus, in computational models of schizophrenia, even simple network phenotypes related to the disorder can be produced by a myriad of causes at the molecular and circuit levels. This suggests that unified explanations for either the full syndrome or its behavioral and network endophenotypes are unlikely to be expected at the genetic and molecular levels

Sleep disrupts complex spiking dynamics in the neocortex and hippocampus

Open Access via the PLOS Agreement Acknowledgements J.G acknowledges the support of Comisi´on Acad´emica de Posgrado (CAP), CSIC Iniciaci´on and PEDECIBA. P.T also acknowledges the support of PEDECIBA. A.B.L.T acknowledges the support of CAPES and CNPq. N.R. acknowledges the CSIC group grant “CSIC2018 - FID 13 - Grupo ID 722Peer reviewedPublisher PD

Ketamine alters oscillatory coupling in the hoppocampus

Recent studies show that higher order oscillatory interactions such as cross-frequency coupling are important for brain functions that are impaired in schizophrenia, including perception, attention and memory. Here we investigated the dynamics of oscillatory coupling in the hippocampus of awake rats upon NMDA receptor blockade by ketamine, a pharmacological model of schizophrenia. Ketamine (25, 50 and 75 mg/kg i.p.) increased gamma and high-frequency oscillations (HFO) in all depths of the CA1-dentate axis, while theta power changes depended on anatomical location and were independent of a transient increase of delta oscillations. Phase coherence of gamma and HFO increased across hippocampal layers. Phase-amplitude coupling between theta and fast oscillations was markedly altered in a dose-dependent manner: ketamine increased hippocampal theta-HFO coupling at all doses, while theta-gamma coupling increased at the lowest dose and was disrupted at the highest dose. Our results demonstrate that ketamine alters network interactions that underlie cognitively relevant theta-gamma coupling

Theta Phase Modulates Multiple Layer-Specific Oscillations in the CA1 Region

It was recently proposed that fast gamma oscillations (60--150 Hz) convey spatial information from the medial entorhinal cortex (EC) to the CA1 region of the hippocampus. However, here we describe 2 functionally distinct oscillations within this frequency range, both coupled to the theta rhythm during active exploration and rapid eye movement sleep: an oscillation with peak activity at ~80 Hz and a faster oscillation centered at ~140 Hz. The 2 oscillations are differentially modulated by the phase of theta depending on the CA1 layer; theta-80 Hz coupling is strongest at stratum lacunosum-- moleculare, while theta-140 Hz coupling is strongest at stratum oriens--alveus. This laminar profile suggests that the ~80 Hz oscillation originates from EC inputs to deeper CA1 layers, while the ~140 Hz oscillation reflects CA1 activity in superficial layers. We further show that the ~140 Hz oscillation differs from sharp wave--associated ripple oscillations in several key characteristics. Our results demonstrate the existence of novel theta--associated high-frequency oscillations and suggest a redefinition of fast gamma oscillations