A Genome-Wide Evolutionary Simulation of the Transcription-Supercoiling Coupling

International audienceDNA supercoiling, the level of under-or overwinding of the DNA polymer around itself, is widely recognized as an ancestral regulation mechanism of gene expression in bacteria. Higher levels of negative supercoiling facilitate the opening of the DNA double helix at gene promoters, and thereby increase gene transcription rates. Different levels of supercoiling have been measured in bacteria exposed to different environments, leading to the hypothesis that variations in supercoiling could be a response to changes in the environment. Moreover, DNA transcription has been shown to generate local variations in the supercoiling level, and therefore to impact the transcription rate of neighboring genes. In this work, we study the coupled dynamics of DNA supercoiling and transcription at the genome scale. We implement a genome-wide model of gene expression based on the transcriptionsupercoiling coupling. We show that, in this model, a simple change in global DNA supercoiling is sufficient to trigger differentiated responses in gene expression levels via the transcription-1 supercoiling coupling. Then, studying our model in the light of evolution, we demonstrate that this non-linear response to different environments, mediated by the transcription-supercoiling coupling, can serve as the basis for the evolution of specialized phenotypes

Conduire la superhélicité : Évolution des réseaux de régulation des gènes médiés par le superenroulement grâce aux inversions génomiques

DNA supercoiling, the level of over- or underwinding of the DNA molecule around itself, plays an important role in the global regulation of gene expression in bacteria. Indeed, underwound DNA makes the initiation of gene transcription easier, thereby increasing gene expression, while overwound DNA conversely makes the initiation of gene transcription harder and decreases gene expression. As gene transcription in turns affects the local level of DNA supercoiling, deciphering the nature and extent of the interplay between these two processes is integral to a fine understanding of the regulation of gene expression in bacteria. In this thesis, I study this problem using an _in silico_ experimental evolution approach, by introducing a mathematical and computational model tailored to study the mutual interaction between gene transcription and DNA supercoiling (the _Transcription-Supercoiling Coupling_ or TSC), embedded into an evolutionary simulation. Using this model, I first show that environment-specific gene expression levels based on the supercoiling-mediated interaction between neighboring genes can indeed evolve when the relative position of genes on the genome changes through genomic inversions. In particular, I observe the emergence of relaxation-activated genes, as found in many bacterial species. Then, I show that these expression patterns are generated by gene interactions at multiple scales, ranging from local structures, such as pairs of convergent or divergent genes, up to a densely connected genome-wide regulatory network. The description of such a supercoiling-mediated regulatory network thereby strengthens the hypothesis that supraoperonic gene syntenies, observed in several bacterial species, might have been evolutionarily conserved because of a regulatory function. Finally, I show that mutations in the regulation of DNA supercoiling could play an early role in adaptation to new environments, by locally exploring the fitness landscapes that emerge from the transcription-supercoiling coupling.La superhélicité de l'ADN, c'est-à-dire le niveau de sur- ou sous-enroulement de la molécule d'ADN autour d'elle-même, joue un rôle important dans la régulation globale de l'expression des gènes chez les bactéries. En effet, l'ADN sous-enroulé facilite l'initiation de la transcription des gènes, ce qui augmente l'expression des gènes, tandis que l'ADN sur-enroulé rend au contraire l'initiation de la transcription des gènes plus difficile et diminue l'expression des gènes. Comme la transcription des gènes affecte à son tour le niveau local de superhélicité de l'ADN, déterminer la nature et l'ampleur de l'interaction entre ces deux processus est important dans l'optique d'une compréhension fine de la régulation de l'expression des gènes chez les bactéries. Dans cette thèse, j'étudie ce problème en utilisant une approche par évolution expérimentale _in silico_, en introduisant un modèle mathématique et computationnel conçu pour étudier l'interaction mutuelle entre la transcription des gènes et la superhélicité de l'ADN (le _Transcription-Supercoiling Coupling_ ou TSC), et intégré dans une simulation évolutive. À l'aide de ce modèle, je montre d'abord que des niveaux environnement-spécifiques d'expression des gènes, basés sur l'interaction médiée par la superhélicité entre gènes voisins, peuvent effectivement apparaître lorsque la position relative sur le génome de ces gènes évolue au travers d'inversions génomiques. En particulier, j'observe l'émergence de gènes activés par la relaxation de l'ADN, comme on en peut trouver chez de nombreuses espèces bactériennes. Ensuite, je montre que ces motifs d'expression sont générés par des interactions entre gènes à plusieurs échelles, allant de structures locales, telles que des paires de gènes convergents ou divergents, jusqu'à un réseau de régulation densément connecté à l'échelle du génome entier. La description d'un tel réseau de régulation médié par la superhélicité renforce ainsi l'hypothèse selon laquelle les synténies de gènes à l'échelle supraopéronique, observés chez plusieurs espèces bactériennes, pourraient avoir été conservés au cours de l'évolution en raison d'une fonction de régulation. Enfin, je montre que les mutations dans la régulation de la superhélicité de l'ADN pourraient jouer un rôle précoce dans l'adaptation à de nouveaux environnements, en explorant localement les paysages de fitness qui émergent du couplage entre transcription et superhélicité

Conduire la superhélicité : Évolution des réseaux de régulation des gènes médiés par le superenroulement grâce aux inversions génomiques

DNA supercoiling, the level of over- or underwinding of the DNA molecule around itself, plays an important role in the global regulation of gene expression in bacteria. Indeed, underwound DNA makes the initiation of gene transcription easier, thereby increasing gene expression, while overwound DNA conversely makes the initiation of gene transcription harder and decreases gene expression. As gene transcription in turns affects the local level of DNA supercoiling, deciphering the nature and extent of the interplay between these two processes is integral to a fine understanding of the regulation of gene expression in bacteria. In this thesis, I study this problem using an _in silico_ experimental evolution approach, by introducing a mathematical and computational model tailored to study the mutual interaction between gene transcription and DNA supercoiling (the _Transcription-Supercoiling Coupling_ or TSC), embedded into an evolutionary simulation. Using this model, I first show that environment-specific gene expression levels based on the supercoiling-mediated interaction between neighboring genes can indeed evolve when the relative position of genes on the genome changes through genomic inversions. In particular, I observe the emergence of relaxation-activated genes, as found in many bacterial species. Then, I show that these expression patterns are generated by gene interactions at multiple scales, ranging from local structures, such as pairs of convergent or divergent genes, up to a densely connected genome-wide regulatory network. The description of such a supercoiling-mediated regulatory network thereby strengthens the hypothesis that supraoperonic gene syntenies, observed in several bacterial species, might have been evolutionarily conserved because of a regulatory function. Finally, I show that mutations in the regulation of DNA supercoiling could play an early role in adaptation to new environments, by locally exploring the fitness landscapes that emerge from the transcription-supercoiling coupling.La superhélicité de l'ADN, c'est-à-dire le niveau de sur- ou sous-enroulement de la molécule d'ADN autour d'elle-même, joue un rôle important dans la régulation globale de l'expression des gènes chez les bactéries. En effet, l'ADN sous-enroulé facilite l'initiation de la transcription des gènes, ce qui augmente l'expression des gènes, tandis que l'ADN sur-enroulé rend au contraire l'initiation de la transcription des gènes plus difficile et diminue l'expression des gènes. Comme la transcription des gènes affecte à son tour le niveau local de superhélicité de l'ADN, déterminer la nature et l'ampleur de l'interaction entre ces deux processus est important dans l'optique d'une compréhension fine de la régulation de l'expression des gènes chez les bactéries. Dans cette thèse, j'étudie ce problème en utilisant une approche par évolution expérimentale _in silico_, en introduisant un modèle mathématique et computationnel conçu pour étudier l'interaction mutuelle entre la transcription des gènes et la superhélicité de l'ADN (le _Transcription-Supercoiling Coupling_ ou TSC), et intégré dans une simulation évolutive. À l'aide de ce modèle, je montre d'abord que des niveaux environnement-spécifiques d'expression des gènes, basés sur l'interaction médiée par la superhélicité entre gènes voisins, peuvent effectivement apparaître lorsque la position relative sur le génome de ces gènes évolue au travers d'inversions génomiques. En particulier, j'observe l'émergence de gènes activés par la relaxation de l'ADN, comme on en peut trouver chez de nombreuses espèces bactériennes. Ensuite, je montre que ces motifs d'expression sont générés par des interactions entre gènes à plusieurs échelles, allant de structures locales, telles que des paires de gènes convergents ou divergents, jusqu'à un réseau de régulation densément connecté à l'échelle du génome entier. La description d'un tel réseau de régulation médié par la superhélicité renforce ainsi l'hypothèse selon laquelle les synténies de gènes à l'échelle supraopéronique, observés chez plusieurs espèces bactériennes, pourraient avoir été conservés au cours de l'évolution en raison d'une fonction de régulation. Enfin, je montre que les mutations dans la régulation de la superhélicité de l'ADN pourraient jouer un rôle précoce dans l'adaptation à de nouveaux environnements, en explorant localement les paysages de fitness qui émergent du couplage entre transcription et superhélicité

Conduire la superhélicité : Évolution des réseaux de régulation des gènes médiés par le superenroulement grâce aux inversions génomiques

DNA supercoiling, the level of over- or underwinding of the DNA molecule around itself, plays an important role in the global regulation of gene expression in bacteria. Indeed, underwound DNA makes the initiation of gene transcription easier, thereby increasing gene expression, while overwound DNA conversely makes the initiation of gene transcription harder and decreases gene expression. As gene transcription in turns affects the local level of DNA supercoiling, deciphering the nature and extent of the interplay between these two processes is integral to a fine understanding of the regulation of gene expression in bacteria. In this thesis, I study this problem using an _in silico_ experimental evolution approach, by introducing a mathematical and computational model tailored to study the mutual interaction between gene transcription and DNA supercoiling (the _Transcription-Supercoiling Coupling_ or TSC), embedded into an evolutionary simulation. Using this model, I first show that environment-specific gene expression levels based on the supercoiling-mediated interaction between neighboring genes can indeed evolve when the relative position of genes on the genome changes through genomic inversions. In particular, I observe the emergence of relaxation-activated genes, as found in many bacterial species. Then, I show that these expression patterns are generated by gene interactions at multiple scales, ranging from local structures, such as pairs of convergent or divergent genes, up to a densely connected genome-wide regulatory network. The description of such a supercoiling-mediated regulatory network thereby strengthens the hypothesis that supraoperonic gene syntenies, observed in several bacterial species, might have been evolutionarily conserved because of a regulatory function. Finally, I show that mutations in the regulation of DNA supercoiling could play an early role in adaptation to new environments, by locally exploring the fitness landscapes that emerge from the transcription-supercoiling coupling.La superhélicité de l'ADN, c'est-à-dire le niveau de sur- ou sous-enroulement de la molécule d'ADN autour d'elle-même, joue un rôle important dans la régulation globale de l'expression des gènes chez les bactéries. En effet, l'ADN sous-enroulé facilite l'initiation de la transcription des gènes, ce qui augmente l'expression des gènes, tandis que l'ADN sur-enroulé rend au contraire l'initiation de la transcription des gènes plus difficile et diminue l'expression des gènes. Comme la transcription des gènes affecte à son tour le niveau local de superhélicité de l'ADN, déterminer la nature et l'ampleur de l'interaction entre ces deux processus est important dans l'optique d'une compréhension fine de la régulation de l'expression des gènes chez les bactéries. Dans cette thèse, j'étudie ce problème en utilisant une approche par évolution expérimentale _in silico_, en introduisant un modèle mathématique et computationnel conçu pour étudier l'interaction mutuelle entre la transcription des gènes et la superhélicité de l'ADN (le _Transcription-Supercoiling Coupling_ ou TSC), et intégré dans une simulation évolutive. À l'aide de ce modèle, je montre d'abord que des niveaux environnement-spécifiques d'expression des gènes, basés sur l'interaction médiée par la superhélicité entre gènes voisins, peuvent effectivement apparaître lorsque la position relative sur le génome de ces gènes évolue au travers d'inversions génomiques. En particulier, j'observe l'émergence de gènes activés par la relaxation de l'ADN, comme on en peut trouver chez de nombreuses espèces bactériennes. Ensuite, je montre que ces motifs d'expression sont générés par des interactions entre gènes à plusieurs échelles, allant de structures locales, telles que des paires de gènes convergents ou divergents, jusqu'à un réseau de régulation densément connecté à l'échelle du génome entier. La description d'un tel réseau de régulation médié par la superhélicité renforce ainsi l'hypothèse selon laquelle les synténies de gènes à l'échelle supraopéronique, observés chez plusieurs espèces bactériennes, pourraient avoir été conservés au cours de l'évolution en raison d'une fonction de régulation. Enfin, je montre que les mutations dans la régulation de la superhélicité de l'ADN pourraient jouer un rôle précoce dans l'adaptation à de nouveaux environnements, en explorant localement les paysages de fitness qui émergent du couplage entre transcription et superhélicité

Conduire la superhélicité : Évolution des réseaux de régulation des gènes médiés par le superenroulement grâce aux inversions génomiques

La superhélicité de l'ADN, c'est-à-dire le niveau de sur- ou sous-enroulement de la molécule d'ADN autour d'elle-même, joue un rôle important dans la régulation globale de l'expression des gènes chez les bactéries. En effet, l'ADN sous-enroulé facilite l'initiation de la transcription des gènes, ce qui augmente l'expression des gènes, tandis que l'ADN sur-enroulé rend au contraire l'initiation de la transcription des gènes plus difficile et diminue l'expression des gènes. Comme la transcription des gènes affecte à son tour le niveau local de superhélicité de l'ADN, déterminer la nature et l'ampleur de l'interaction entre ces deux processus est important dans l'optique d'une compréhension fine de la régulation de l'expression des gènes chez les bactéries. Dans cette thèse, j'étudie ce problème en utilisant une approche par évolution expérimentale _in silico_, en introduisant un modèle mathématique et computationnel conçu pour étudier l'interaction mutuelle entre la transcription des gènes et la superhélicité de l'ADN (le _Transcription-Supercoiling Coupling_ ou TSC), et intégré dans une simulation évolutive. À l'aide de ce modèle, je montre d'abord que des niveaux environnement-spécifiques d'expression des gènes, basés sur l'interaction médiée par la superhélicité entre gènes voisins, peuvent effectivement apparaître lorsque la position relative sur le génome de ces gènes évolue au travers d'inversions génomiques. En particulier, j'observe l'émergence de gènes activés par la relaxation de l'ADN, comme on en peut trouver chez de nombreuses espèces bactériennes. Ensuite, je montre que ces motifs d'expression sont générés par des interactions entre gènes à plusieurs échelles, allant de structures locales, telles que des paires de gènes convergents ou divergents, jusqu'à un réseau de régulation densément connecté à l'échelle du génome entier. La description d'un tel réseau de régulation médié par la superhélicité renforce ainsi l'hypothèse selon laquelle les synténies de gènes à l'échelle supraopéronique, observés chez plusieurs espèces bactériennes, pourraient avoir été conservés au cours de l'évolution en raison d'une fonction de régulation. Enfin, je montre que les mutations dans la régulation de la superhélicité de l'ADN pourraient jouer un rôle précoce dans l'adaptation à de nouveaux environnements, en explorant localement les paysages de fitness qui émergent du couplage entre transcription et superhélicité.DNA supercoiling, the level of over- or underwinding of the DNA molecule around itself, plays an important role in the global regulation of gene expression in bacteria. Indeed, underwound DNA makes the initiation of gene transcription easier, thereby increasing gene expression, while overwound DNA conversely makes the initiation of gene transcription harder and decreases gene expression. As gene transcription in turns affects the local level of DNA supercoiling, deciphering the nature and extent of the interplay between these two processes is integral to a fine understanding of the regulation of gene expression in bacteria. In this thesis, I study this problem using an _in silico_ experimental evolution approach, by introducing a mathematical and computational model tailored to study the mutual interaction between gene transcription and DNA supercoiling (the _Transcription-Supercoiling Coupling_ or TSC), embedded into an evolutionary simulation. Using this model, I first show that environment-specific gene expression levels based on the supercoiling-mediated interaction between neighboring genes can indeed evolve when the relative position of genes on the genome changes through genomic inversions. In particular, I observe the emergence of relaxation-activated genes, as found in many bacterial species. Then, I show that these expression patterns are generated by gene interactions at multiple scales, ranging from local structures, such as pairs of convergent or divergent genes, up to a densely connected genome-wide regulatory network. The description of such a supercoiling-mediated regulatory network thereby strengthens the hypothesis that supraoperonic gene syntenies, observed in several bacterial species, might have been evolutionarily conserved because of a regulatory function. Finally, I show that mutations in the regulation of DNA supercoiling could play an early role in adaptation to new environments, by locally exploring the fitness landscapes that emerge from the transcription-supercoiling coupling

A Genome-Wide Evolutionary Simulation of the Transcription-Supercoiling Coupling: extended version

Extended version of the ALIFE21 paper (https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-03242696), to appear in the Artificial Life journal.DNA supercoiling, the level of under-or overwinding of the DNA polymer around itself, is widely recognized as an ancestral regulation mechanism of gene expression in bacteria. Higher levels of negative supercoiling facilitate the opening of the DNA double helix at gene promoters, and thereby increase gene transcription rates. Different levels of supercoiling have been measured in bacteria exposed to different environments, leading to the hypothesis that variations in supercoiling could be a response to changes in the environment. Moreover, DNA transcription has been shown to generate local variations in the supercoiling level, and therefore to impact the transcription rate of neighboring genes. In this work, we study the coupled dynamics of DNA supercoiling and transcription at the genome scale. We implement a genome-wide model of gene expression based on the transcription-supercoiling coupling. We show that, in this model, a simple change in global DNA supercoiling is sufficient to trigger differentiated responses in gene expression levels via the transcription-supercoiling coupling. Then, studying our model in the light of evolution, we demonstrate that this non-linear response to different environments, mediated by the transcription-supercoiling coupling, can serve as the basis for the evolution of specialized phenotypes

Emergence of Supercoiling-Mediated Regulatory Networks through Bacterial Chromosome Organization

Abstract DNA supercoiling – the level of twisting and writhing of the DNA molecule around itself – plays a major role in the regulation of gene expression in bacteria by modulating promoter activity. The level of DNA supercoiling is a dynamic property of the chromosome, which varies both at the global scale in response to external factors such as environmental perturbations, and at the local scale in response to internal factors including gene transcription itself. These local variations can couple the transcription rates of neighboring genes by creating feedback loops. The importance of the role of such supercoiling-mediated interactions in the regulation of gene expression however remains uncertain. In this work, we study how this coupling could play a part in the bacterial regulatory landscape by coevolving with genome organization. We present a model of gene transcription and DNA supercoiling at the whole-genome scale, in which individuals must evolve gene expression levels adapted to two different environments. In this model, we observe the evolution of whole-genome regulatory networks that provide fine control over gene expression by leveraging the transcription-supercoiling coupling, and show that the structure of these networks is underpinned by the organization of genes along the chromosome at several scales. Local variations in DNA supercoiling could therefore jointly help shape both gene regulation and genome organization during evolution

Emergence of Supercoiling-Mediated Regulatory Networks through Bacterial Chromosome Organization

Abstract DNA supercoiling – the level of twisting and writhing of the DNA molecule around itself – plays a major role in the regulation of gene expression in bacteria by modulating promoter activity. The level of DNA supercoiling is a dynamic property of the chromosome, which varies both at the global scale in response to external factors such as environmental perturbations, and at the local scale in response to internal factors including gene transcription itself. These local variations can couple the transcription rates of neighboring genes by creating feedback loops. The importance of the role of such supercoiling-mediated interactions in the regulation of gene expression however remains uncertain. In this work, we study how this coupling could play a part in the bacterial regulatory landscape by coevolving with genome organization. We present a model of gene transcription and DNA supercoiling at the whole-genome scale, in which individuals must evolve gene expression levels adapted to two different environments. In this model, we observe the evolution of whole-genome regulatory networks that provide fine control over gene expression by leveraging the transcription-supercoiling coupling, and show that the structure of these networks is underpinned by the organization of genes along the chromosome at several scales. Local variations in DNA supercoiling could therefore jointly help shape both gene regulation and genome organization during evolution

A Genome-Wide Evolutionary Simulation of the Transcription-Supercoiling Coupling

International audienceDNA supercoiling (SC), the level of under-or overwinding of the DNA polymer around itself, is widely recognized as an ancestral regulation mechanism of gene expression in bacteria. Higher negative SC levels facilitate the opening of the DNA double helix at gene promoters, and increase the associated expression levels. Different levels of SC have been measured in bacteria exposed to different environments, leading to the hypothesis that SC variation can be an environmental response. Moreover, DNA transcription has been shown to generate local variations in the SC level, and therefore to impact the transcription of neighboring genes. In this work, we study the coupled dynamics of DNA supercoiling and transcription at the genome scale. We implement a genome-wide model of gene expression based on the transcription-supercoiling coupling (TSC). We show that, in this model, a simple change in global DNA SC is sufficient to trigger differentiated responses in gene expression levels via the TSC. Then, studying our model in the light of evolution, we demonstrate that this SC-mediated non-linear response to environmental change can serve as the basis for the evolution of specialized phenotypes, through the selection of a specific genomic architecture