Genome-Wide Association Study in BRCA1 Mutation Carriers Identifies Novel Loci Associated with Breast and Ovarian Cancer Risk

BRCA1-associated breast and ovarian cancer risks can be modified by common genetic variants. To identify further cancer risk-modifying loci, we performed a multi-stage GWAS of 11,705 BRCA1 carriers (of whom 5,920 were diagnosed with breast and 1,839 were diagnosed with ovarian cancer), with a further replication in an additional sample of 2,646 BRCA1 carriers. We identified a novel breast cancer risk modifier locus at 1q32 for BRCA1 carriers (rs2290854, P = 2.7×10-8, HR = 1.14, 95% CI: 1.09-1.20). In addition, we identified two novel ovarian cancer risk modifier loci: 17q21.31 (rs17631303, P = 1.4×10-8, HR = 1.27, 95% CI: 1.17-1.38) and 4q32.3 (rs4691139, P = 3.4×10-8, HR = 1.20, 95% CI: 1.17-1.38). The 4q32.3 locus was not associated with ovarian cancer risk in the general population or BRCA2 carriers, suggesting a BRCA1-specific associat

The Changing Landscape for Stroke\ua0Prevention in AF: Findings From the GLORIA-AF Registry Phase 2

Background GLORIA-AF (Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation) is a prospective, global registry program describing antithrombotic treatment patterns in patients with newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation at risk of stroke. Phase 2 began when dabigatran, the first non\u2013vitamin K antagonist oral anticoagulant (NOAC), became available. Objectives This study sought to describe phase 2 baseline data and compare these with the pre-NOAC era collected during phase 1. Methods During phase 2, 15,641 consenting patients were enrolled (November 2011 to December 2014); 15,092 were eligible. This pre-specified cross-sectional analysis describes eligible patients\u2019 baseline characteristics. Atrial fibrillation disease characteristics, medical outcomes, and concomitant diseases and medications were collected. Data were analyzed using descriptive statistics. Results Of the total patients, 45.5% were female; median age was 71 (interquartile range: 64, 78) years. Patients were from Europe (47.1%), North America (22.5%), Asia (20.3%), Latin America (6.0%), and the Middle East/Africa (4.0%). Most had high stroke risk (CHA2DS2-VASc [Congestive heart failure, Hypertension, Age  6575 years, Diabetes mellitus, previous Stroke, Vascular disease, Age 65 to 74 years, Sex category] score  652; 86.1%); 13.9% had moderate risk (CHA2DS2-VASc = 1). Overall, 79.9% received oral anticoagulants, of whom 47.6% received NOAC and 32.3% vitamin K antagonists (VKA); 12.1% received antiplatelet agents; 7.8% received no antithrombotic treatment. For comparison, the proportion of phase 1 patients (of N = 1,063 all eligible) prescribed VKA was 32.8%, acetylsalicylic acid 41.7%, and no therapy 20.2%. In Europe in phase 2, treatment with NOAC was more common than VKA (52.3% and 37.8%, respectively); 6.0% of patients received antiplatelet treatment; and 3.8% received no antithrombotic treatment. In North America, 52.1%, 26.2%, and 14.0% of patients received NOAC, VKA, and antiplatelet drugs, respectively; 7.5% received no antithrombotic treatment. NOAC use was less common in Asia (27.7%), where 27.5% of patients received VKA, 25.0% antiplatelet drugs, and 19.8% no antithrombotic treatment. Conclusions The baseline data from GLORIA-AF phase 2 demonstrate that in newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation patients, NOAC have been highly adopted into practice, becoming more frequently prescribed than VKA in Europe and North America. Worldwide, however, a large proportion of patients remain undertreated, particularly in Asia and North America. (Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients With Atrial Fibrillation [GLORIA-AF]; NCT01468701

Budget Impact Analysis of Heparin-Bonded Polytetrafluoroethylene Grafts (Propaten) against Standard Polytetrafluoroethylene Grafts for below-the-Knee Bypass in Patients with Critical Limb Ischaemia in France

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Platelet Activation by Antisense Oligonucleotides (ASOs) in the Göttingen Minipig, including an Evaluation of Glycoprotein VI (GPVI) and Platelet Factor 4 (PF4) Ontogeny

Antisense oligonucleotide (ASO) is a therapeutic modality that enables selective modulation of undruggable protein targets. However, dose- and sequence-dependent platelet count reductions have been reported in nonclinical studies and clinical trials. The adult Göttingen minipig is an acknowledged nonclinical model for ASO safety testing, and the juvenile Göttingen minipig has been recently proposed for the safety testing of pediatric medicines. This study assessed the effects of various ASO sequences and modifications on Göttingen minipig platelets using in vitro platelet activation and aggregometry assays. The underlying mechanism was investigated further to characterize this animal model for ASO safety testing. In addition, the protein abundance of glycoprotein VI (GPVI) and platelet factor 4 (PF4) was investigated in the adult and juvenile minipigs. Our data on direct platelet activation and aggregation by ASOs in adult minipigs are remarkably comparable to human data. Additionally, PS ASOs bind to platelet collagen receptor GPVI and directly activate minipig platelets in vitro, mirroring the findings in human blood samples. This further corroborates the use of the Göttingen minipig for ASO safety testing. Moreover, the differential abundance of GPVI and PF4 in minipigs provides insight into the influence of ontogeny in potential ASO-induced thrombocytopenia in pediatric patients

Évolution holocène des prismes sédimentaires côtiers de la Manche. Apport des données sismiques pour une synthèse

International audienceDepuis plus de 30 ans, les côtes de la Manche ont fait l’objet de nombreuses prospections sismiques à très haute résolution visant à mieux comprendre comment les prismes sédimentaires qui les caractérisent se sont mis en place et ont évolué au cours de la dernière transgression post-glaciaire. Leur morphologie, nature et architecture interne résultent de la combinaison entre les stocks sédimentaires en place, les agents hydrodynamiques en jeux et la vitesse de remontée du niveau marin, ainsi que la morphologie du substratum sous-jacent. Sur la base principalement de données sismiques (sparker, boomer, chirp), nous proposons de présenter ici une synthèse des différents traits architecturaux que révèlent ces prismes, et qui reflètent les modalités de leur évolution au cours de l’Holocène. Comme le montre la répartition des prismes les plus développés, les sources sédimentaires ont principalement pour origine le remplissage des vallées incisées et de leur embouchure estuarienne. Les différentes données sismiques acquises aux embouchures de la Sée-Sélune et du Couesnon (prisme de la Baie du Mt St Michel), de la Saire, la Vire et la Taute (prisme de la Baie de Seine occidentale), de l’Orne et de la Seine (prisme de la Baie de Seine orientale) et de la Somme (prisme picard), montrent des architectures comparables d’un site à l’autre, contrôlées au premier ordre par la vitesse de remontée du niveau marin. Dans ce contexte, les environnements d’embouchure s’établissent dès lors que la vitesse de remontée diminue, autour de 6500 y. BP. Ce passage entre la phase de remplissage liée à la transgression rapide et celle liée à la remontée lente, est marqué sur toutes les données par une surface d’érosion, chenalisante, la surface de ravinement tidal. En raison du régime macrotidal général, c’est l’un des traits caractéristiques des prismes côtiers de la Manche. La transgression se poursuivant, les stocks sédimentaires d’embouchure, deltas de marée et bancs tidaux estuariens, sont repris et se détachent progressivement du prisme littoral pour évoluer vers des formes plus profondes. Du point de vue de l’organisation et de la géométrie des dépôts, c’est cette phase qui montre la plus grande variabilité d’un prisme à l’autre, en raison de la dynamique dominante, de la quantité de sédiment disponible, de l’hypsométrie du substratum. La dynamique hydro-sédimentaire de ces formes plus profondes demeure contrôlée de façon dominante par les courants de marée. Ces derniers, en dehors de l’influence des embouchures, génèrent une redistribution plutôt longshore, pouvant ainsi contribuer à alimenter les prismes situés en aval transport. Localement, les données sismiques mettent en évidence au sein de ces corps tidaux des surfaces d’érosion planes qui reflètent que la dynamique des houles devient occasionnellement dominante. Ces éléments d’architecture sont attribués à l’enregistrement des crises climatiques de l’Holocène supérieur. Dans la partie des prismes qui évolue dans le contexte des embouchures, les données sismiques montrent que dans certains cas, ces crises climatiques peuvent également être marquées par des surfaces d’incision qui reflètent des phases de réactivation de la dynamique tidale. Finalement, les bancs de shoreface qui se forment dans les conditions actuelles de haut niveau marin (à l’échelle de l’Holocène) tendent quant à eux à se rattacher au littoral sous l’action des houles

Évolution holocène des prismes sédimentaires côtiers de la Manche. Apport des données sismiques pour une synthèse

International audienceDepuis plus de 30 ans, les côtes de la Manche ont fait l’objet de nombreuses prospections sismiques à très haute résolution visant à mieux comprendre comment les prismes sédimentaires qui les caractérisent se sont mis en place et ont évolué au cours de la dernière transgression post-glaciaire. Leur morphologie, nature et architecture interne résultent de la combinaison entre les stocks sédimentaires en place, les agents hydrodynamiques en jeux et la vitesse de remontée du niveau marin, ainsi que la morphologie du substratum sous-jacent. Sur la base principalement de données sismiques (sparker, boomer, chirp), nous proposons de présenter ici une synthèse des différents traits architecturaux que révèlent ces prismes, et qui reflètent les modalités de leur évolution au cours de l’Holocène. Comme le montre la répartition des prismes les plus développés, les sources sédimentaires ont principalement pour origine le remplissage des vallées incisées et de leur embouchure estuarienne. Les différentes données sismiques acquises aux embouchures de la Sée-Sélune et du Couesnon (prisme de la Baie du Mt St Michel), de la Saire, la Vire et la Taute (prisme de la Baie de Seine occidentale), de l’Orne et de la Seine (prisme de la Baie de Seine orientale) et de la Somme (prisme picard), montrent des architectures comparables d’un site à l’autre, contrôlées au premier ordre par la vitesse de remontée du niveau marin. Dans ce contexte, les environnements d’embouchure s’établissent dès lors que la vitesse de remontée diminue, autour de 6500 y. BP. Ce passage entre la phase de remplissage liée à la transgression rapide et celle liée à la remontée lente, est marqué sur toutes les données par une surface d’érosion, chenalisante, la surface de ravinement tidal. En raison du régime macrotidal général, c’est l’un des traits caractéristiques des prismes côtiers de la Manche. La transgression se poursuivant, les stocks sédimentaires d’embouchure, deltas de marée et bancs tidaux estuariens, sont repris et se détachent progressivement du prisme littoral pour évoluer vers des formes plus profondes. Du point de vue de l’organisation et de la géométrie des dépôts, c’est cette phase qui montre la plus grande variabilité d’un prisme à l’autre, en raison de la dynamique dominante, de la quantité de sédiment disponible, de l’hypsométrie du substratum. La dynamique hydro-sédimentaire de ces formes plus profondes demeure contrôlée de façon dominante par les courants de marée. Ces derniers, en dehors de l’influence des embouchures, génèrent une redistribution plutôt longshore, pouvant ainsi contribuer à alimenter les prismes situés en aval transport. Localement, les données sismiques mettent en évidence au sein de ces corps tidaux des surfaces d’érosion planes qui reflètent que la dynamique des houles devient occasionnellement dominante. Ces éléments d’architecture sont attribués à l’enregistrement des crises climatiques de l’Holocène supérieur. Dans la partie des prismes qui évolue dans le contexte des embouchures, les données sismiques montrent que dans certains cas, ces crises climatiques peuvent également être marquées par des surfaces d’incision qui reflètent des phases de réactivation de la dynamique tidale. Finalement, les bancs de shoreface qui se forment dans les conditions actuelles de haut niveau marin (à l’échelle de l’Holocène) tendent quant à eux à se rattacher au littoral sous l’action des houles

Evolution of sediment wedges along the French coasts of the English channel, a synthesis

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