Compartimentalización de la biosíntesis de beta-lactamas y regulación de su secreción en "Acremonium chrysogenum"

256 p.CefaAcremonium chrysogenum es un filamentoso imperfecto que ha sido utilizado a nivel industrial para la producción de cefalosporina C, a partir de la cuál se han obtenido derivados semisintéticos con mayor bioactividad. La ruta de biosíntesis de cefalosporina C en Acremonium chrysogenum ha sido ampliamente estudiada, habiéndose clonado los genes y purificado las enzimas que participan. Sin embargo, a pesar del gran conocimiento sobre la ruta, poco se sabe acerca de la secreción de los diferentes intermediarios y del producto final cefalosporina C. Aunque se pensaba que la ruta de biosíntesis de cefalosporina C transcurría en el citoplasma celular, evidencias recientes sugieren que, al menos, la etapa de epimerización de isopenicilina N en penicilina N se realiza en el interior de microcuerpos. Por este motivo, se buscaron genes implicados en la secreción y en la regulación de dicha secreción en el cluster temprano de biosíntesis de cefalosporina C. De esta forma, en este trabajo se han caracterizado los genes cefM y cefR. El gen cefM es esencial en la producción de cefalosporina C, puesto que su interrupción bloquea prácticamente dicha producción. Los estudios tanto de inactivación dirigida como de localización in vivo mediante microscopía confocal de fluorescencia demostraron que la proteína CefM participa en la secreción de penicilina N desde el interior de microcuerpos hacia el citoplasma. Por otro lado, la sobreexpresión del gen cefM no constituye un paso limitante en la ruta biosintética de cefalosporina C. En el cluster temprano de biosíntesis de cefalosporinas se encontró el gen cefR. Los estudios de inactivación dirigida del gen cefR junto con la sobreexpresión y el análisis de la expresión de los mutantes obtenidos demostraron que el gen cefR actúa como un represor de los genes de secreción cefT y cefM, ejerciendo efectos indirectos sobre los genes de biosíntesis pcbC y cefEF y sobre el gen de secreción cefT3. Además para complementar la mutación en el interrumpido en el gen cefR son necesarios los genes cefR y cefT3, efecto que puede ser debido a la topología de esta región del genoma. El hecho de que tanto la inactivación dirigida del gen cefM como del gen cefR provoquen efectos fenotípicos en los mutantes relaciona de alguna manera a ambos genes con el metabolismo primario. Por último, se propone un modelo teórico de compartimentalización de la ruta de biosíntesis de cefalosporina C entre el citoplasma y el interior de microcuerpos (peroxisomas). En este sistema de secreción la proteína CefT3 está implicada en la entrada de la isopenicilina N al interior del microcuerpo, mientras que CefM participa en la secreción de penicilina N desde el interior de microcuerpos hacia el citoplasma. Por otro lado, la proteína CefT actúa como un exportador de diferentes intermediarios de la ruta (isopenicilina N, penicilina N y desacetilcefalosporina C) hacia el exterior celular y la proteína CefR se encuentra en el núcleo celular reprimiendo la expresión de los genes de secreción cefM y cefT

La sillería de la catedral de Segovia en la evolución de los conjuntos corales hispanos

p. 127-144Dentro del amplio y significativo grupo de sillerías de coro de la Castilla tardogótica, la de la catedral de Segovia constituye una de los más interesantes. Esta singularidad se debe a que se trata de uno de los conjuntos corales más antiguos conservados en el reino y porque además se configura como un eslabón fundamental en la evolución de las sillerías anicónicas posteriores, entre las que podríamos considerarla un claro ejemplo de madurez a pesar de su temprana fecha. La documentación conservada sobre su construcción, inédita hasta el momento, nos permite reproducir su proceso constructivo y acercarnos a la complejidad de uno de los pocos conjuntos conservados de mediados del siglo XV, momento clave en la evolución estructural e iconográfica de este tipo de obras, en el que esta sillería jugó un papel fundamental.S

La responsabilidad social y medioambiental como activos estratégicos y facilitadores de la innovación docente universitaria (EEES). Innovación Jurídica y Emprendimiento Responsable

Este proyecto se focaliza en significar el valor y la funcionalidad de la Responsabilidad Social y Medioambiental como activo (integrador y estratégico) que posibilita la mejora de la calidad y la innovación docente, así mismo, analiza e ilustra sobre modelos facilitadores del aprendizaje, aproximando el conocimiento sobre esta temática, completando la formación y el desarrollo de las capacidades de los alumnos (futuros profesionales más cualificados y/o emprendedores más responsables), todo ello en el marco de los actuales programas de enseñanza superior (grados y postgrados) y conforme a cumplir los retos del EEES

CD137 (4-1BB) requires physically associated cIAPs for signal transduction and antitumor effects

CD137 (4-1BB) is a member of the TNFR family that mediates potent T cell costimulatory signals upon ligation by CD137L or agonist monoclonal antibodies (mAbs). CD137 agonists attain immunotherapeutic antitumor effects in cancer mouse models, and multiple agents of this kind are undergoing clinical trials. We show that cIAP1 and cIAP2 are physically associated with the CD137 signaling complex. Moreover, cIAPs are required for CD137 signaling toward the NF-κB and MAPK pathways and for costimulation of human and mouse T lymphocytes. Functional evidence was substantiated with SMAC mimetics that trigger cIAP degradation and by transfecting cIAP dominant-negative variants. Antitumor effects of agonist anti-CD137 mAbs are critically dependent on the integrity of cIAPs in cancer mouse models, and cIAPs are also required for signaling from CARs encompassing CD137’s cytoplasmic tail.I.M. has been granted with PID2020-112892RB funded by MICIN/AEI/10.13039/501100011033 and SAF2017-83267-C2-1-R funded by MICIN/AEI/10.13039/501100011033/ and by FEDER “Una manera de hacer Europa,” (HR21-00083) the Fundación La Caixa, “MINCITH. Metabolic requirements for immune INfiltration in effective Cancer ImmunoTHerapy” “AYUDAS FUNDACIÓN BBVA A EQUIPOS DE INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 2019” Fundación BBVA, the Instituto de Salud Carlos III (PI20/00002 and PI19/01128), cofinanced by the Fondos FEDER “A way to make Europe” and Joint Translational Call for Proposals 2015 (JTC 2015), TRANSCAN456 2 (code TRS-2016-00000371), and the Gobierno de Navarra Proyecto LINTERNA (reference 0011-1411-2020-000075). Funding was also received from B. J. Baselga (Fundación FERO) and the T2-EVOLVE project from the EU. I.M. and M.A. receive grant funding from Pharmamar and Highlight Therapeutics. M.A. is supported by AECC (INVES1904ALVA). J.M.Z. has been granted with PID2019-110405RB-I00 funded by MICIN/AEI/10.13039/501100011033 and with P2022/BMD-7225 funded by Consortium in Biomedicine of Comunidad de Madrid.Peer reviewe

Mouse Models of Peritoneal Carcinomatosis to Develop Clinical Applications

Simple Summary Peritoneal carcinomatosis mouse models as a platform to test, improve and/or predict the appropriate therapeutic interventions in patients are crucial to providing medical advances. Here, we overview reported mouse models to explore peritoneal carcinomatosis in translational biomedical research. Peritoneal carcinomatosis of primary tumors originating in gastrointestinal (e.g., colorectal cancer, gastric cancer) or gynecologic (e.g., ovarian cancer) malignancies is a widespread type of tumor dissemination in the peritoneal cavity for which few therapeutic options are available. Therefore, reliable preclinical models are crucial for research and development of efficacious treatments for this condition. To date, a number of animal models have attempted to reproduce as accurately as possible the complexity of the tumor microenvironment of human peritoneal carcinomatosis. These include: Syngeneic tumor cell lines, human xenografts, patient-derived xenografts, genetically induced tumors, and 3D scaffold biomimetics. Each experimental model has its own strengths and limitations, all of which can influence the subsequent translational results concerning anticancer and immunomodulatory drugs under exploration. This review highlights the current status of peritoneal carcinomatosis mouse models for preclinical development of anticancer drugs or immunotherapeutic agents