Développement pharmaceutique d’un comprimé pelliculé gastro-résistant en remplacement d’une forme générique dragéifiée.

Les comprimés dragéifiés semblent aujourd’hui désuètes. L’objet de cette thèse est une optimisation qui a consisté à développer une forme pelliculée gastro-résistante pour remplacer un comprimé dragéifié contenant de l’éthionamide, commercialisé sous le nom d’ETHIONAL®. L’objectif second est la validation de la méthode d’identification et de dosage du principe actif dans la nouvelle formule à développer. Nous avons débuté ce travail par une étude diagnostique rétrospective des cinq derniers lots d’ETHIONAL®, Cette étude dont l’objectif était de rechercher formellement les défauts d’ETHIONAL®, fut ensuite élargie à treize autres produits enrobés afin de confirmer le diagnostic et de commencer à dessiner les caractéristiques du modèle à atteindre. Après cette phase diagnostique, nous abordâmes la phase du développement galénique du noyau par la méthode classique. A cette étape, nos tentatives nous ont conduits à trois formules successives. La dernière, Formule3 a présenté des caractéristiques très satisfaisantes, raison pour laquelle elle fut retenue pour être validée. Après validation du noyau, nous passâmes à la phase de développement du pelliculage. Ici, il s’est agit de déterminer la formule optimale de la pellicule et de rédiger le mode opératoire de la préparation du liquide d’enrobage ainsi que le procédé d’enrobage. La formule complète des comprimés pelliculés obtenue, a fait l’objet d’une validation qui a montré que les comprimés respectent le cahier de charges et les normes de la Pharmacopée. La dernière étape de notre travail, la validation analytique, a démontré que notre méthode d’identification et de dosage de l’éthionamide dans la nouvelle formule est valide. Ceci nous permet de conclure que ce travail a atteint ses objectifs

Cystathionine as a marker for 1p/19q codeleted gliomas by in vivo magnetic resonance spectroscopy

International audienceBackground: Codeletion of chromosome arms 1p and 19q (1p/19q codeletion) highly benefits diagnosis and prognosis in gliomas. In this study, we investigated the effect of 1p/19q codeletion on cancer cell metabolism and evaluated possible metabolic targets for tailored therapies.Methods: We combined in vivo 1H (proton) magnetic resonance spectroscopy (MRS) measurements in human gliomas with the analysis of a series of standard amino acids by liquid chromatography-mass spectroscopy (LC-MS) in human glioma biopsies. Sixty-five subjects with low-grade glioma were included in the study: 31 underwent the MRI/MRS examination, 47 brain tumor tissue samples were analyzed with LC-MS, and 33 samples were analyzed for gene expression with quantitative PCR. Additionally, we performed metabolic tracer experiments in cell models with 1p deletion.Results: We report the first in vivo detection of cystathionine by MRS in 1p/19q codeleted gliomas. Selective accumulation of cystathionine was observed in codeleted gliomas in vivo, in brain tissue samples, as well as in cells harboring heterozygous deletions for serine- and cystathionine-pathway genes located on 1p: phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) and cystathionine gamma-lyase (CTH). Quantitative PCR analyses showed 40-50% lower expression of both PHGDH and CTH in 1p/19q codeleted gliomas compared with their non-codeleted counterparts.Conclusions: Our results provide strong evidence of a selective vulnerability of codeleted gliomas to serine and glutathione depletion and point to cystathionine as a possible noninvasive marker of treatment response

Germline Mutations in the Mitochondrial 2-Oxoglutarate/Malate Carrier SLC25A11 Gene Confer a Predisposition to Metastatic Paragangliomas

International audienceComprehensive genetic analyses have identified germline SDHB and FH gene mutations as predominant causes of metastatic paraganglioma and pheochromocytoma. However, some suspicious cases remain unexplained. In this study, we performed whole-exome sequencing of a paraganglioma exhibiting an SDHx-like molecular profile in the absence of SDHx or FH mutations and identified a germline mutation in the SLC25A11 gene, which encodes the mitochondrial 2-oxoglutarate/malate carrier. Germline SLC25A11 mutations were identified in six other patients, five of whom had metastatic disease. These mutations were associated with loss of heterozygosity, suggesting that SLC25A11 acts as a tumor-suppressor gene. Pseudohypoxic and hypermethylator phenotypes comparable with those described in SDHx- and FH-related tumors were observed both in tumors with mutated SLC25A11 and in Slc25a11Δ/Δ immortalized mouse chromaffin knockout cells generated by CRISPR-Cas9 technology. These data show that SLC25A11 is a novel paraganglioma susceptibility gene for which loss of function correlates with metastatic presentation