IL-12 DNA Displays efficient adjuvant effects improving immunogenicity of Ag85A in DNA prime/MVA boost immunizations

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection is one of the leading causes of death worldwide. The Modified Vaccinia Ankara (MVA) vaccine vector expressing the mycobacterial antigen 85A (MVA85A) was demonstrated to be safe, although it did not improve BCG efficacy, denoting the need to search for improved tuberculosis vaccines. In this work, we investigated the effect of IL-12 DNA -as an adjuvant- on an Ag85A DNA prime/MVA85A boost vaccination regimen. We evaluated the immune response profile elicited in mice and the protection conferred against intratracheal Mtb H37Rv challenge. We observed that the immunization scheme including DNA-A85A+DNA-IL-12/MVA85A induced a strong IFN-γ production to Ag85A in vitro, with a significant expansion of IFN-γ+CD4+ and IFN-γ+CD8+ anti-Ag85A lymphocytes. Furthermore, we also detected a significant increase in the proportion of specific CD8+CD107+ T cells against Ag85A. Additionally, inclusion of IL-12 DNA in the DNA-A85A/MVA85A vaccine scheme induced a marked augment in anti-Ag85A IgG levels. Interestingly, after 30 days of infection with Mtb H37Rv, DNA-A85A+DNA-IL-12/MVA85A vaccinated mice displayed a significant reduction in lung bacterial burden. Together, our findings suggest that IL-12 DNA might be useful as a molecular adjuvant in an Ag85A DNA/MVA prime-boost vaccine against Mtb infection.Instituto de BiotecnologíaFil: Morelli, María Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina.Fil: Del Medico Zajac, Maria Paula. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular; Argentina.Fil: Pellegrini, Joaquín Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina.Fil: Amiano, Nicolás Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina.Fil: Tateosian, Nancy Liliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina.Fil: Calamante, Gabriela. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular; Argentina.Fil: Gherardi, Maria Magdalena. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; Argentina.Fil: García, Verónica Edith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina.Fil: Pellegrini, Joaquín Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina.Fil: Pellegrini, Joaquín Miguel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica; Argentina.Fil: Pellegrini, Joaquín Miguel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Morelli, María Paula. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica; Argentina.Fil: Morelli, María Paula. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Del Medico Zajac, Maria Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Amiano, Nicolás Oscar. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica; Argentina.Fil: Amiano, Nicolás Oscar. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Tateosian, Nancy Liliana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica; Argentina.Fil: Tateosian, Nancy Liliana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Calamante, Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Gherardi, Maria Magdalena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: García, Verónica Edith. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica; Argentina.Fil: García, Verónica Edith. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin

The Non-synonymous rs763780 Single-Nucleotide Polymorphism in IL17F Gene Is Associated With Susceptibility to Tuberculosis and Advanced Disease Severity in Argentina

Th17 lymphocytes, that produce IL17A, IL17F, and IL22, play a crucial role during the immune response against Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection. Whereas, the contribution of IL17A in immunity to tuberculosis is usually accepted, the role of IL17F has been scarcely studied so far. The aim of this work was to evaluate the existence of a potential association of the non-synonymous variant rs763780 SNP of the IL17F gene with human tuberculosis. Accordingly, by comparing healthy donors (HD) and tuberculosis patients (TB) populations we demonstrated an association between the C allele of the SNP and the susceptibility to tuberculosis disease in Argentina. Furthermore, we found that peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from individuals with a more effective immune response against Mtb secreted the highest levels of IL17F when stimulated with a lysate of Mtb (Mtb-Ag). Besides, we evidenced that Mtb-Ag-stimulated PBMCs from HD carrying the C variant of the SNP displayed the lowest IFNG secretion, proliferation index, and SLAM expression as compared to TT carriers. Moreover, Mtb-Ag-stimulated PBMCs from TB carrying the C allele produced the lowest levels of IFNG, the highest level of IL17A, and the minimum proliferation indexes as compared to TT TB, suggesting a relationship between the C allele and tuberculosis severity. In fact, TB carrying the C allele presented a more severe disease, with the highest bacilli burden in sputum. Together, our findings identify the IL17F rs763780 SNP as a biomarker of tuberculosis susceptibility and advanced disease severity in Argentina, suggesting that IL17F could be a critical cytokine in tuberculosis immunity.Fil: Rolandelli, Agustin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Pellegrini, Joaquín Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Hernández del Pino, Rodrigo Emanuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones y Transferencia del Noroeste de la Provincia de Buenos Aires. Universidad Nacional del Noroeste de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigaciones y Transferencia del Noroeste de la Provincia de Buenos Aires; ArgentinaFil: Tateosian, Nancy Liliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Amiano, Nicolás Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Morelli, María Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Castello, Florencia Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Casco, Nicolás. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Levi, Alberto. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Palmero, Domingo Juan. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: García, Verónica Edith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

Neutrophil autophagy during human active tuberculosis is modulated by SLAMF1

Neutrophils infected with Mycobacterium tuberculosis (Mtb) predominate in tuberculosis patients’ lungs. Neutrophils phagocytose the pathogen, but the mechanism of pathogen elimination is controversial. Macroautophagy/autophagy, a crucial mechanism for several neutrophil functions, can be modulated by immunological mediators. The costimulatory molecule SLAMF1 can act as a microbial sensor in macrophages being also able to interact with autophagy-related proteins. Here, we demonstrate for the first time that human neutrophils express SLAMF1 upon Mtb-stimulation. Furthermore, SLAMF1 was found colocalizing with LC3B+ vesicles, and activation of SLAMF1 increased neutrophil autophagy induced by Mtb. Finally, tuberculosis patients’ neutrophils displayed reduced levels of SLAMF1 and lower levels of autophagy against Mtb as compared to healthy controls. Altogether, these results indicate that SLAMF1 participates in neutrophil autophagy during active tuberculosis.Fil: Pellegrini, Joaquín Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Sabbione, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Morelli, María Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Tateosian, Nancy Liliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Castello, Florencia Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Amiano, Nicolás Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Palmero, Domingo Juan. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Levi, Alberto. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Ciallella, Lorena. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Colombo, Maria Isabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Trevani, Analía Silvina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: García, Verónica Edith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

Diagnóstico de infección tuberculosa latente: comparación de la prueba de tuberculina y el quantiferon-tb gold plus en contactos domiciliarios de la Ciudad de Buenos Aires

ResumenLa estrategia de control epidemiológico de la tuberculosis (TB) incluye tanto el diagnóstico y tratamiento precoz de los pacientesbacilíferos, como la identificación de aquellos con infección tuberculosa latente (ITBL) quienes representan el reservorio patógenoen la población.Objetivo: Comparar los resultados obtenidos utilizando la prueba de tuberculina (PPD) y el QuantiFERON-TB Gold Plus (QTF) en ungrupo de contactos domiciliarios de pacientes con TB pulmonar bacilífera, de la Ciudad de Buenos Aires. Se utilizaron dos puntos decorte para considerar la PPD positiva: ≥ 5 mm (PPD-5) y ≥ 10 mm (PPD-10).Materiales y métodos: Se extrajeron muestras de sangre para QTF en contactos domiciliarios de pacientes con TB bacilífera,seguido inmediatamente de la aplicación de PPD. Se consideró al QTF como la prueba de referencia a partir de la cual comparar laPPD calculando la sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y coeficientede correlación Kappa.Resultados: Se incluyeron 48 contactos (33 mujeres, 69%), edad 38.8 ± 19 años, 27 (56%) argentinos, 18 (38%) bolivianos y 3(6%)peruanos, correspondientes a 37 casos de TB. Un solo contacto refirió no haberse aplicado la BCG, en 44 se objetivó la cicatriz. El QTFresultó positivo en 23 (47.9%) e indeterminado en 2 casos (4.2%). Excluyendo del análisis a los indeterminados, no hubo diferenciassignificativas entre contactos con QTF positivo y negativo al considerar la edad (33.8 ± 16 vs 42.1 ± 20 años), nacionalidad: argentinos(12 de 26, 46%) vs extranjeros (11 de 20, 55%) y sexo: mujeres (18 de 32, 56%) vs hombres (5 de 14, 36%).Utilizando PPD-5 hubo 28 (60.9%) positivos y 13 (28.3%) con PPD-10. Comparando PPD-5 vs PPD-10: S = 73.9 vs 34.8%, E = 52.2vs 78.3%, VPP = 60.1 vs 61.5% y VPN = 66.7 vs 54.5%. Los resultados coincidentes (positivos y negativos) entre QTF y PPD fueron29 (63%) para PPD-5 y 26 (56.5%) con PPD-10. Expresados con el coeficiente Kappa muestran concordancia débil (0.261) einsignificante (0.130), respectivamente.Conclusiones: considerando al QTF como el método de referencia por su mayor especificidad, la PPD-5, aunque menos específica,resultó más sensible que la PPD-10 para diagnosticar infección tuberculosa latente en el grupo de contactos domiciliarios estudiados.Fil: Gallego, Claudio. Hospital Piñero; ArgentinaFil: Amiano, Nicolás Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Armitano, Rita. Hospital Piñero; ArgentinaFil: Joza, Karla. Hospital Piñero; ArgentinaFil: Tateosian, Nancy Liliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Muñoz, Luis. Hospital Piñero; ArgentinaFil: Poropat, Alejandra. Hospital Piñero; ArgentinaFil: Stupka, Juan Andrés. Hospital Piñero; ArgentinaFil: Salomone, César. Hospital Piñero; ArgentinaFil: García, Verónica Edith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

The Impact of IFN-g; Receptor on SLPI Expression in Active Tuberculosis: Association with Disease Severity

Interferon (IFN)-g displays a critical role in tuberculosis (TB), modulating the innate and adaptive immune responses. Previously, we reported that secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI) is a pattern recognition receptor with anti-mycobacterial activity against Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Herein, we determined whether IFN-g modulated the levels of SLPI in TB patients. Plasma levels of SLPI and IFN-g were studied in healthy donors (HDs) and TB patients. Peripheral blood mononuclear cells from HDs and patients with TB or defective IFN-g receptor 1* were stimulated with Mtb antigen and SLPI, and IFN-gR expression levels were measured. Both SLPI and IFN-g were significantly enhanced in plasma from those with TB compared with HDs. A direct association between SLPI levels and the severity of TB was detected. In addition, Mtb antigen stimulation decreased the SLPI produced by peripheral blood mononuclear cells from HDs, but not from TB or IFN-gR patients. Neutralization of IFN-g reversed the inhibition of SLPI induced by Mtb antigen in HDs, but not in TB patients. Furthermore, recombinant IFN-g was unable to modify the expression of SLPI in TB patients. Finally, IFN-gR expression was lower in TB compared with HD peripheral blood mononuclear cells. These results show that Mtb-induced IFN-g down-modulated SLPI levels by signaling through the IFNgR in HDs. This inhibitory mechanism was not observed in TB, probably because of the low expression of IFN-gR detected in these individuals. (Am J Pathol 2014, 184: 1e6Fil: Tateosian, Nancy Liliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina; ArgentinaFil: Pasquinelli, Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires; ArgentinaFil: Hernández Del Pino, Rodrigo Emanuel. Universidad de Buenos Aires; ArgentinaFil: Ambrosi, Nella Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina; ArgentinaFil: Guerrieri, Diego. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina; ArgentinaFil: Pedraza Sánchez, Sigifredo. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán; MéxicoFil: Santucci, Natalia Estefanía. Universidad Nacional de Rosario; ArgentinaFil: D'attilio, Luciano David. Universidad Nacional de Rosario; ArgentinaFil: Pellegrini, Joaquín Miguel. Universidad de Buenos Aires; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Araujo Solis, María A.. Instituto Mexicano del Seguro Social; MéxicoFil: Musella, Rosa M.. Hospital "F. J. Muñiz"; ArgentinaFil: Palmero, Domingo J.. Hospital "F. J. Muñiz"; ArgentinaFil: Hernandez Pando, Rogelio. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán; MéxicoFil: Garcia, Veronica Edith. Universidad de Buenos Aires; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Chuluyan, Hector Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina; Argentin

Beyond the Clinic: The Activation of Diverse Cellular and Humoral Factors Shapes the Immunological Status of Patients with Active Tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis (Mtb), the etiologic agent of tuberculosis (TB), has killed nearly one billion people in the last two centuries. Nowadays, TB remains a major global health problem, ranking among the thirteen leading causes of death worldwide. Human TB infection spans different levels of stages: incipient, subclinical, latent and active TB, all of them with varying symptoms, microbiological characteristics, immune responses and pathologies profiles. After infection, Mtb interacts with diverse cells of both innate and adaptive immune compartments, playing a crucial role in the modulation and development of the pathology. Underlying TB clinical manifestations, individual immunological profiles can be identified in patients with active TB according to the strength of their immune responses to Mtb infection, defining diverse endotypes. Those different endotypes are regulated by a complex interaction of the patient’s cellular metabolism, genetic background, epigenetics, and gene transcriptional regulation. Here, we review immunological categorizations of TB patients based on the activation of different cellular populations (both myeloid and lymphocytic subsets) and humoral mediators (such as cytokines and lipid mediators). The analysis of the participating factors that operate during active Mtb infection shaping the immunological status or immune endotypes of TB patients could contribute to the development of Host Directed Therapy

Beyond the Clinic: The Activation of Diverse Cellular and Humoral Factors Shapes the Immunological Status of Patients with Active Tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis (Mtb), the etiologic agent of tuberculosis (TB), has killed nearly one billion people in the last two centuries. Nowadays, TB remains a major global health problem, ranking among the thirteen leading causes of death worldwide. Human TB infection spans different levels of stages: incipient, subclinical, latent and active TB, all of them with varying symptoms, microbiological characteristics, immune responses and pathologies profiles. After infection, Mtb interacts with diverse cells of both innate and adaptive immune compartments, playing a crucial role in the modulation and development of the pathology. Underlying TB clinical manifestations, individual immunological profiles can be identified in patients with active TB according to the strength of their immune responses to Mtb infection, defining diverse endotypes. Those different endotypes are regulated by a complex interaction of the patient’s cellular metabolism, genetic background, epigenetics, and gene transcriptional regulation. Here, we review immunological categorizations of TB patients based on the activation of different cellular populations (both myeloid and lymphocytic subsets) and humoral mediators (such as cytokines and lipid mediators). The analysis of the participating factors that operate during active Mtb infection shaping the immunological status or immune endotypes of TB patients could contribute to the development of Host Directed Therapy

Immunotherapy with SLPI over-expressing mammary tumor cells decreases tumor growth

We have demonstrated previously that the inoculation of murine mammary tumor cells genetically modified to express high levels of secretory leukocyte protease inhibitor (2C1) do not develop tumors in immunocompetent mice and these cells are more prone to apoptosis than control cells. The aim of the present study was to evaluate the role of the adaptive immune response in the lack of tumor growth of 2C1 cells and the possibility of using these cells for immunotherapy. The s.c. administration of mock transfected F3II cells induces tumor in BALB/c and Nude mice. However, the inoculation of 2C1 cells develops tumor in Nude but not in BALB/c mice. The inoculation of mock transfected F3II cells to 2C1 immunized BALB/c mice by repeated administration of 2C1 cells (once a week for 3 weeks) developed significantly smaller tumors than those observed in non-immunized mice. Remarkably, survival of tumor-bearing immunized mice was higher than non-immunized animals. Herein, we demonstrate that an immunotherapy with SLPI over-expressing non-irradiated tumor cells which do not develop tumor in immunocompetent mice, partially restrain the tumor growth induced by F3II cells and increase the survival of the mice.Fil: Reiteri, Romina Macarena. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Amiano, Nicolás Oscar. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Costa, Maria Julieta. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Tateosian, Nancy Liliana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Chuluyan, Hector Eduardo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Inflammatory mediators in exhaled breath condensate of healthy donors and exacerbated COPD patients

Samples of exhaled breath condensate (EBC) provide a convenient and non-invasive method to study inflammation in lung diseases. The aim of the present study was to evaluate and compare the inflammatory protein mediator levels in EBC from healthy donors (HD) and from patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) using an EBC collection device with and without a coating of albumin as a carrier. We studied 13 HD and 26 patients with exacerbation of COPD. The concentrations of myeloperoxidase (MPO), IFNγ and secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI) in EBC were measured by immunoassays. The EBC samples from HD and COPD patients showed higher concentrations of MPO when samples were recovered with an albumin-coated device. Furthermore, levels of MPO in COPD patients were significantly higher than in HD. An inverse correlation was observed between MPO and spirometric parameters (FVC and FEV1). Almost all samples collected with the albumin-coated device showed higher amounts of IFNγ and SLPI than those collected with the uncoated device. The levels of SLPI in COPD patients were significantly higher than in HD. A direct correlation was observed between FVC% predicted and SLPI. We concluded that coating the collection device with albumin increased the sensitivity of the technique, at least for measurements of MPO, SLPI and IFNγ. Furthermore, the higher levels of MPO and SLPI and lower levels of IFNγ in EBC from COPD patients could reflect the immunological status and the response of lung parenchyma to treatment during the exacerbation of the illness.Fil: Tateosian, Nancy Liliana. UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES. FACULTAD DE MEDICINA. CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA. 3º CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Costa, Maria Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES. FACULTAD DE MEDICINA. CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA. 3º CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA; ArgentinaFil: Guerrieri, Diego. UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES. FACULTAD DE MEDICINA. CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA. 3º CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Barro, Analía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Mazzei, Juan A.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Chuluyan, Hector Eduardo. UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES. FACULTAD DE MEDICINA. CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA. 3º CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Nanotechnology in Tuberculosis: State of the Art and the Challenges Ahead

Tuberculosis (TB) remains as the second most-deadly infection right behind the HIV/AIDS. Actually, in 2016, TB incidence was estimated in 10.4 million cases. Although an efficient and low-cost TB pharmacotherapy has been available for the last 50 years, the development of multi- and extra-drug-resistant Mycobacterium tuberculosis (Mtb) strains has put on the spot the necessity of improved TB regimens. In this framework, this review article presents the main relevant research outcomes of nanotechnology in TB. The novel delivery systems for antituberculosis drugs have been discussed. Moreover, the active-targeted nanomedicines to the Mtb reservoirs enlighten the possibility to eradicate low-replicant mycobacteria and diminish latent TB. Finally, we present an overview of the TB socio-economic impact and the cost-related features of TB regimens associated with the use of nanoformulations.Fil: Grotz, Estefanía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Tecnología Farmacéutica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Tateosian, Nancy Liliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Amiano, Nicolás Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Cagel, Carlos Maximiliano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Bernabeu, Ezequiel Adrian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Tecnología Farmacéutica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Chiappetta, Diego Andrés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Tecnología Farmacéutica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Moretton, Marcela Analía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Tecnología Farmacéutica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin