Über den Wirkungsmechanismus der 2 isomeren Oxychinolincarbonsäure und des Loretins sowie Vergleichung desselben mit Salicylsäure und Atrophan

Es wurde die Wirkung dieser aromatischen Säuren und ihrer Natriumsalze am Froschherzen untersucht, um zu sehen, ob diese Salze den gleichen Wirkungsmechanismus wie Salicylat und Atrophannatrium haben und welcher quantitative Unterschied zwischen ihnen sich zeigt. Die zum Versuche herangezogenen Gifte waren 8-Oxychinolin-7-carbonsäure, α-8-Oxychinolincarbonsäure, 7-Jod-8-Oxychinolin-5-sulfonsäure (Loretin) und ihre Natriumsalze. Die Resultate können wie folgt zusammenfgefasst werden: 1. Die beiden Oxychinolincarbonsäuren und ihre Natriumsalze haben eine lähmende wirkung auf das isolierte Froschherz und führen es schliesslich zum diastolischen Stillstand. 2. Bei Einführung von Natriumsalzen, gelöst in Ringerlösung, tritt sofort eine Abschwächung der Systole auf, welche aber in kurzer Zeit nachlässt. Diese initiale Herzschwäche ist die Wirkung des Natriumions, da diese auch bei anderen Natriumsalzen, wie Natriumsalicylat uud -carbonat, ebenfalls nachgewiesen wird. Diese Wirkung bleibt dagegen bei Anwendung der gummihaltigen Nährlösung von höherer Viskosität aus. Sie scheint daher von der Reizerscheinung des äusseren diastolischen Apparates abhängig zu sein. Nach dieser initialen Herzschwäche rufen diese Salze eine Verstärkung der Systole, seltener einen vorübergehenden Stillstand in Systole hervor. Diese Wirkung lässt sich auch bei Atophannatrium, nicht aber bei anderen Natriumsalzen beobachten. Infolgedessen wird die systolische Verstärkung oder der Stillstand auf die spezifische Wirkung dieser Substanz zurückgeführt. Sie wird ferner auch bei Anwendung von gummihaltiger Nährlösung in gleicher Weise ausgelöst. 3. Die lähmende Wirkung in dem weiteren Verlauf kann niemals durch gewöhnliche Herzmittel wie Calcium, Strophanthin und Helleborein günstig beeinflusst werden, während sie im Gegensatz dazu durch vor- oder nachherigen Alkalizusatz verhindert, resp. beseitigt wird, gerade wie es bei Salicylat und Atophannatrium der Fall ist. Daraus geht hervor, dass diese lähmende Wirkung dieser Salze auf die unter dem Einfluss der bei der Arbeit des organs sich bildenden Stoffwechselprodukte abgespaltene freie Säure zurückzuführen ist. 4. Unter den 2 Oxychinolincarbonsäuren ist die Wirkung der α-8-Oxychinolincarbonsäure, sowohl Natriumsalze als auch freie Säure, schwächer als die der 8-Oxychinolin-7-carbonsäure. 5. Die Wirkung der 7-Jod-8-Oxychinolin-5-sulfonsäure und ihres Natriumsalzes auf das Froschherz, sowie die Beziehung zu anderen Giften samt Alkali werden ebenso wie bei den vorigen Substanzen, folglich auch bei Salicylsäure und Atophan, nachgewiesen. Nur die die Systole verstärkende Wirkung wurde eawas stärker als bei den anderen gefunden. 6. Der Wirkungsmechanismus des Salzes zweier Oxychinolincarbonsäure und der 7-Jod-8-Oxychinolin-5-sulfonsäure ist dem Wesen nach dem des Salicylates und des Atophan natriums gleich. 7. Die Fähigkeit, die freie Säure abzuspalten, ist unter 3 Substanzen bei 7-Jod-8-Oxychinolin-5-sulfonsäure am grössten, und der des Atophans ähnlich. Aber da sie als freie Säure schwächer ist als 8-Oxychinolin-7-carbonsäure, so gleicht das Natriumsalz dieser Säure dem der letzteren. Das salz der α-8-Oxychinolincarbonsäure ist amschwächsten wirksam, weil ihre freie Säure auch schwächer ist. Daher ist die Wirkungsstärke der Salze von der Toxizitat der freien Säure und der Abspaltbarkeit der Säure abhängig

Über den Einfluss des Strophanthins auf die Gerinnbarkeit des Blutes

Obgleich schon seit 1791 zahlreiche klinische Beobachtungen über die blutstillende Wirkung der Digitaliskörper gemacht wurden, so ist doch die Frage nach dem Wirkungsmechanismus nicht völlig gelöst worden. Verfasser untersuchte dacher, um über diesen Punkt Klarheit zu schaffen, am Kaninchen die Veränderung der Blutgerinnungszeit, die des Fibrinogen- und Thrombin-ge haltes nach der Injektion von Strophanthin, und weiter die Beziehung zwischen der Wirkung dieses Giftes und derjenigen verschiedener Nervengifte. Die Resultate lassen sich wie folgt zusammenfassen: 1) Trotzdem Strophanthin keine Veränderung der Gerinnbarkeit des Blutes in vitro herbeiführen kann, so beschleunigt es dieselbe in vivo anschliessend an die intravenöse Injektion ziemlich hochgradig. Es ruft in kleinen Dosen sowie auch in grossen (wie 0.01-0.1mg. pro Kilo) am Kaninchen eine Verkürzung der Blutgerin-nungszeit hervor, die in der Mehrzahl der Fälle ca. 1.5-2 Stunden andauert. 2) Strophanthin vermehrt den Thrombingehalt im Serum und den Fibrinogengehalt im Blutplasma bedeutend. Es besteht ein Parallelismus zwischen der Veränderung der Blutgerinnungszeit und der Schwankung dieser Gerinnungskomponenten. 3) Die eigentliche Wirkung des Strophanthins wird ebenso ausgeprägt, wenn die Gerinnungszeit durch grosse Dosen Adrenalin verlängert ist. 4) Strophanthin und Pilocarpin zeigen einen Antagonismus, der aber von dem zwischen Atropin und Pilocarpin bestehenden verschieden ist. 5) Die oben erwähnte, die Blutgerinnung beschleunigende Wirkung des Strophanthins wird durch Nach- oder Vorbehandlung mit bestimmten Dosen (wie 0.005-005g.) Atropin, die die ähnliche Wirkung des Adrenalins beseitigen können, weder aufgehoben noch verhindert. 6) Aus diesen Tatsachen kann geschlossen werden, dass das Wesen der Förderung der Gerinnbarkeit des Blutes durch Strophanthin in der Vermehrung der Blutgerin-nungskomponenten zu suchen ist, welche entsteht infolge der Funktionssteigerung der an der Blutgerinnung beteiligten Organzellen, auf welche das Gift direkt erregend wirkt

Über den Einfluss von Yohimbin und Chinin auf die Adrenalinwirkung hinsichtlich der Gerinnbarkeit des Blutes

Von Standpunkt der neueren Erkenntnis über die spezifische Beziehung des Yohimbins sowie Chinins zum Adrenalin, dass nämlich die ersteren bei verschiedenen glattmuskeligen Organen zwar allein angewandt erregend wirken, aber bei Mitanwendung von Adrenalin die erregende Wirkung des letzteren aufheben oder sogar oft umkehren, schien es von grossem Interesse zu sein, die Frage klarzustellen, ob ein derartiger Antagonismus auch gegenüber der Gerinnbarkeit des Blutes in vivo besteht. Die Resultate lassen sich, wie folgt, zusammenfassen. 1. Obwohl Yohimbin keine Wirkung auf die Gerinnbarkeit des Blutes in vitro zeigt, so vermag es dieselbe in vivo in den Dosen 5-8 mg pro kg. Kaninchen anschliessend an die intravenöse Injektion ziemlich hochgradig zu beschleunigen. 2. Yohimbin vermehrt den Thrombingehalt im Serum und den Fibrinogengehalt im Blutplasma. 3. Wenn kleine Dosen von Yohimbin (1-3 mg. p. kg.), welche auf die Gerinnungszeit keinen Einfluss ausüben, mit Adrenalin kombiniert werden, so verhindert das Yohimbin die gerinnungsfördernde Wirkung und die den Thrombin- und Fibrinogengehalt vermehrende Wirkung des Adrenalins beträchtlich oder kehrt sie sogar um. 4. Yohimbin übt auf die gerinnungshemmende Wirkung des Pilokarpins keinen Einfluss aus. 5. Chinin verkurzt in den Dosen von etwa 0.03 g. p. kg. bei der intravenösen Injektion die Gerinnungszeit des Blutes in vivo, während durch grosse Dosen, wie 0.05 g, fast immer eine Verzögerung der Gerinnung verursacht wird. 6. Chinin (in Dosen wie 0.03 g, p. kg) lässt den Thrombin- und Fibrinogengehalt mässig zunehmen, bei grossen Dosen bedingt es dagegen eine Verminderung dieser beiden Komponenten. 7. Durch kleine Dosen wird die durch Adrenalin bedingte Verkürzung der Gerinnungszeit und Vermehrung des Thrombin- und Fibrinogengehaltes fast vollständig gehemmt oder umgekehrt. Aus diesen Tatsachen kann geschlossen werden, dass das Wesen der Förderung der Gerinnbarkeit des Blutes durch Yohimbin und durch Chinin in der Vermehrung der Blutgerinungskomponenten zu suchen ist, ferner, dass diesen Substanzen die lähmende Wirkung der sympathischen Nervenendapparate zukommt und dadurch die Hemmung oder Umkehrung der Adrenalinwirkung hinsichtlich der Blutgerinnbarkeit verursacht wird. Diese beiden Gifte verhalten sich also in diesen Punkten sehr ähnlich, aber betreffs der direkten Wirkung auf das Blut nicht gleichartig

Effects of the anti-RANKL antibody denosumab on joint structural damage in patients with rheumatoid arthritis treated with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (DESIRABLE study): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial.

ObjectiveTo evaluate the efficacy of denosumab in suppressing joint destruction when added to conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug (csDMARD) therapy in patients with rheumatoid arthritis (RA).MethodsThis was a multi-centre, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 study in Japan. Patients with RA aged ≥20 years receiving csDMARDs were randomly assigned (1:1:1) to denosumab 60 mg every 3 months (Q3M), denosumab 60 mg every 6 months (Q6M) or placebo. The change in the modified total Sharp score (mTSS) and effect on bone mineral density (BMD) at 12 months was evaluated.ResultsIn total, 654 patients received the trial drugs. Denosumab groups showed significantly less progression of joint destruction. The mean changes in the mTSS at 12 months were 1.49 (95% CI 0.99 to 1.99) in the placebo group, 0.99 (95% CI 0.49 to 1.49) in the Q6M group (p=0.0235) and 0.72 (95% CI 0.41 to 1.03) in the Q3M group (p=0.0055). The mean changes in bone erosion score were 0.98 (95% CI 0.65 to 1.31) in the placebo group, 0.51 (95% CI 0.22 to 0.80) in the Q6M group (p=0.0104) and 0.22 (95% CI 0.09 to 0.34) in the Q3M group (p=0.0001). No significant between-group difference was observed in the joint space narrowing score. The per cent change in lumbar spine (L1-L4) BMD in the placebo, Q6M and Q3M groups were -1.03%, 3.99% (p<0.0001) and 4.88% (p<0.0001). No major differences were observed among safety profiles.ConclusionsDenosumab inhibits the progression of joint destruction, increases BMD and is well tolerated in patients with RA taking csDMARD

Human Herpesvirus 6-Associated Hemophagocytic Syndrome in a Healthy Adult

Virus-associated hemophagocytic syndrome is a fulminant disorder associated with systemic viral infection and characterized pathologically by multiple-organ infiltration of hemophagocytic histiocytes into the lymphoreticular tissues. This is the first report of a previously healthy adult in whom Human herpesvirus 6 reactivation induced this syndrome with severe hemodynamic and respiratory distress