Biological heterogeneity in idiopathic pulmonary arterial hypertension identified through unsupervised transcriptomic profiling of whole blood

Idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) is a rare but fatal disease diagnosed by right heart catheterisation and the exclusion of other forms of pulmonary arterial hypertension, producing a heterogeneous population with varied treatment response. Here we show unsupervised machine learning identification of three major patient subgroups that account for 92% of the cohort, each with unique whole blood transcriptomic and clinical feature signatures. These subgroups are associated with poor, moderate, and good prognosis. The poor prognosis subgroup is associated with upregulation of the ALAS2 and downregulation of several immunoglobulin genes, while the good prognosis subgroup is defined by upregulation of the bone morphogenetic protein signalling regulator NOG, and the C/C variant of HLA-DPA1/DPB1 (independently associated with survival). These findings independently validated provide evidence for the existence of 3 major subgroups (endophenotypes) within the IPAH classification, could improve risk stratification and provide molecular insights into the pathogenesis of IPAH

Μελέτη παραγόντων σχετιζόμενων με την κλινική βαρύτητα και τον πόνο σε βαρέως πάσχοντα παιδιά

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η μελέτη του παιδιατρικού πόνου συνεχίζει να αποτελεί πρόκληση για την επιστημονική κοινότητα και τους επαγγελματίες υγείες. Ωστόσο η εφαρμογή μεθόδων εν δυνάμει αντικειμενικής αξιολόγησης του πόνου, με στόχο την αποτελεσματικότερη αντιμετώπισή του, δεν έχει επαρκώς διερευνηθεί. ΣΚΟΠΟΣ: Η ποσοτικοποίηση στο ορό αίματος των επιπέδων των νευροπεπτιδίων Ουσίας Ρ (SP), Νευροκινίνης Α (ΝΚΑ) και Νευροπεπτιδίου Υ (NPY) σε παιδιατρικούς ασθενείς που νοσηλεύονται στη ΜΕΘ και η συσχέτισή τους με τα επίπεδα πόνου, το επίπεδο καταστολής και την κλινική βαρύτητα. ΜΕΘΟΔΟΣ: Προοπτική μελέτη συσχετίσεως με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις και συγχρονικές συγκρίσεις σε δείγμα ευκολίας 57 παιδιών που νοσηλεύονταν σε ΜΕΘ (Ιούλιος 2013 – Ιανουάριος 2016). Καταγράφηκαν δημογραφικά και κλινικά δεδομένα και πραγματοποιήθηκαν συνολικά Ν=63 ζεύγη παρατηρήσεων ως εξής: α) στην ηρεμία και μετά από επώδυνες διαδικασίες φροντίδας (n=48), και β) κατά τη χορήγηση ή τη διακοπή αναλγησίας (n=15). Τα επίπεδα πόνου εκτιμήθηκαν με τις κλίμακες VASobs, FLACC, Comfort B και BPS, τα επίπεδα καταστολής με την κλίμακα Ramsey και η κλινική βαρύτητα με τις κλίμακες Γλασκόβης (PGCS), P- MODS, και Denver MOF. Συλλογή δειγμάτων αίματος έγινε από προ υπάρχουσα αρτηριακή ή κεντρική φλεβική γραμμή, στις ίδιες φάσεις με την αξιολόγηση των επιπέδων ηρεμίας-αναλγησίας/πόνου. Τα επίπεδα των νευροπεπτιδίων SP, NKA και NPY ποσοτικοποιήθηκαν με ανοσοενζυμική δοκιμασία ELISA. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με το SPSSver24.0 (p<0,005). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η μέση ηλικία του δείγματος ήταν τα 6,74 (±5,71) έτη και η μέση διάρκεια παραμονής στη ΜΕΘ ήταν 5,33 (±6,33) μέρες. Αναλγησία χορηγήθηκε στο 33,3% του δείγματος και καταστολή στο 41,3%. Η μέση βαθμολογία της GCS ήταν 9(±4,5), της P- MODS 1,94 (±1,5) και της Denver MOF 0,70 (±1,1). Οι προσαρμοσμένες στην ελληνική γλώσσα, κλίμακες FLACC και Comfort B, είχαν εξαιρετική αξιοπιστία εσωτερικής συνοχής (Cronbach’s α>0,8), όχι όμως και η BPS στην ηρεμία. Ωστόσο όλες εμφάνισαν υψηλή συμφωνία μεταξύ παρατηρητών (ICC>0,96, p<0,001) και παρουσίασαν ισχυρή συσχέτιση με την κλίμακα VASobs (p<0,01). Η κλινική βαρύτητα δε βρέθηκε να επηρεάζει την αξιολόγηση των επιπέδων πόνου. Τα επίπεδα του NPY συσχετίστηκαν θετικά με τα επίπεδα της NKA και αρνητικά με τα επίπεδα της SP (p<0,01). Επίσης στο σύνολο των παρατηρήσεων, στον πόνο, βρέθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση του ΝΡΥ (p<0,001) και μείωση της ΝΚΥ (p<0,001), όχι όμως και της SP (p=0,69). Επιπλέον τα επίπεδα των νευροπεπτιδίων φάνηκε να επηρεάζονται από το φύλο, την ηλικία και το είδος των χορηγούμενων οπιοειδών (p<0,05). Μεταβλητότητα στις τιμές των νευροπεπτιδίων παρατηρήθηκε ανάλογα του επιπέδου καταστολής. Τα επίπεδα NPY συσχετίστηκαν με τα επίπεδα πόνου βάση των βαθμολογιών των κλιμάκων FLACC και Comfort B. Η SP συσχετίστηκε με το είδος της επώδυνης διαδικασίας και η NKA συσχετίστηκε με τη χορήγηση οπιοειδών αναλγητικών. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Οι κλίμακες πόνου FLACC και Comfort B, φάνηκε ότι αποτελούν έγκυρα και αξιόπιστα εργαλεία αξιολόγησης του πόνου παιδιά που νοσηλεύονται ΜΕΘ. Η παρούσα μελέτη παρουσιάζει καινοτόμα αποτελέσματα σχετικά με την εμπλοκή των νευροπεπτιδίων ΝPY, NKA και SP στον παιδιατρικό πόνο και δίνει σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τους πιθανούς παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν τα επίπεδά τους. Η αξιολόγηση και η σύνθεση των αποτελεσμάτων της παρούσας μελέτης με άλλες παρόμοιες πιθανόν να οδηγήσουν σε πιο ασφαλή συμπεράσματα για το ρόλο αυτών των νευροπεπτιδίων στις επώδυνες διαδικασίες στα παιδιά.INTRODUCTION: Paediatric pain remains one of the most challenging areas for researchers and health care professionals. The investigation of objective methods for assessing pain and the improvement over current practice of paediatric pain management are the future goals in nursing care. AIM: The assessment of Substance P (SP), Neurokinin A (NKA) and Neuropeptide Y (NPY) plasma levels in critically ill children and their association with pain levels, sedation status and clinical severity. METHOD: A prospective correlational study was conducted from July 2013 to January 2016, with a convenient sample of 57 critically ill children, hospitalized in a PICU. Demographic and clinical data were collected and a total of 63 pairs of observations (N=63) were performed as following: a) at rest and during painful nursing care procedures (n=48), and b) during continuous analgesic administration and after administration intermission. Pain levels were assessed via VASobs, FLACC, Comfort B and BPS scales, sedation levels were assessed using the Ramsey sedation scale and the clinical severity was estimated via PGCS, Denver MOF and P-MODS scales. At the same time points, blood samples were obtained via a pre-placed arterial or central venous catheter. The SP, NKA and NPY levels were quantified using ELISA. Statistical analyses were performed with the use of SPSSver24.0 software (p≤0.05). RESULTS: Participants’’ mean age was 6.74 (±5.71) years and the mean length of stay was 5.33 (± 6.33) days. Analgesia was administrated to 33.3% of the sample and sedation to 41.3%. The mean scores of the PGCS were 9 (± 4.5), of P- MODS 1.94 (± 1.5) and of Denver MOF 0.70 (± 1.1). The internal consistency reliability was found high for the Greek version of FLACC and Comfort B (Cronbach’s α>0.8) but not for the BPS. All scales shown high intraclass correlation coefficiency (ICC>0.96, p<0.01) and were strongly correlated with VASobs (p<0.01). There was not found any association between pain levels and illness severity. NPY levels were positively correlated with NKA and negatively with SP ones (p<0.01). Statistically significant increased NPY (p<0.01) and significantly decreased NKA (p<0.01) levels were detected during pain, for the total of 63 observations. However, no significant differences were found for SP. Neuropeptides’ levels were found affected by the gender, age and opioid agents (p<0.01). Moreover, they were varied according to sedation levels. NPY levels were correlated with pain levels according to FLACC and Comfort B scores. Lastly, SP found to be correlated with the kind of the painful procedure (p<0.05). CONCLUSIONS: The Greek version of FLACC and Comfort B scales seem to be reliable and valid tools for pain assessment in critically ill children. The current study presents innovative results about the involvement of SP, NKA and NPY in paediatric pain and provides significant information about the factors which may affect their levels. Further research is needed, in combination with the current study results, for more accurate conclusions about the role of pain neuropeptides in painful procedures and for more effective pain management in children

Study of clinical severity and pain related factors in critically ill children

Paediatric pain remains one of the most challenging areas for researchers and health care professionals. The investigation of objective methods for assessing pain and the improvement over current practice of paediatric pain management are the future goals in nursing care. AIM: The assessment of Substance P (SP), Neurokinin A (NKA) and Neuropeptide Y (NPY) plasma levels in critically ill children and their association with pain levels, sedation status and clinical severity.METHOD: A prospective correlational study was conducted from July 2013 to January 2016, with a convenient sample of 57 critically ill children, hospitalized in a PICU. Demographic and clinical data were collected and a total of 63 pairs of observations (N=63) were performed as following: a) at rest and during painful nursing care procedures (n=48), and b) during continuous analgesic administration and after administration intermission. Pain levels were assessed via VASobs, FLACC, Comfort B and BPS scales, sedation levels were assessed using the Ramsey sedation scale and the clinical severity was estimated via PGCS, Denver MOF and P-MODS scales. At the same time points, blood samples were obtained via a preplaced arterial or central venous catheter. The SP, NKA and NPY levels were quantified using ELISA. Statistical analyses were performed with the use of SPSSver24.0 software (p≤0.05).RESULTS: Participants’’ mean age was 6.74 (±5.71) years and the mean length of stay was 5.33 (± 6.33) days. Analgesia was administrated to 33.3% of the sample and sedation to 41.3%. The mean scores of the PGCS were 9 (± 4.5), of P- MODS 1.94 (± 1.5) and of Denver MOF 0.70 (± 1.1). The internal consistency reliability was found high for the Greek version of FLACC and Comfort B (Cronbach’s α>0.8) but not for the BPS. All scales shown high intraclass correlation coefficiency (ICC>0.96, p0,8), όχι όμως και η BPS στην ηρεμία. Ωστόσο όλες εμφάνισαν υψηλή συμφωνία μεταξύ παρατηρητών (ICC>0,96, p<0,001) και παρουσίασαν ισχυρή συσχέτιση με την κλίμακα VASobs (p<0,01). Η κλινική βαρύτητα δε βρέθηκε να επηρεάζει την αξιολόγηση των επιπέδων πόνου. Τα επίπεδα του NPY συσχετίστηκαν θετικά με τα επίπεδα της NKA και αρνητικά με τα επίπεδα της SP (p<0,01). Επίσης στο σύνολο των παρατηρήσεων, στον πόνο, βρέθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση του ΝΡΥ (p<0,001) και μείωση της ΝΚΥ (p<0,001), όχι όμως και της SP (p=0,69). Επιπλέον τα επίπεδα των νευροπεπτιδίων φάνηκε να επηρεάζονται από το φύλο, την ηλικία και το είδος των χορηγούμενων οπιοειδών (p<0,05). Μεταβλητότητα στις τιμές των νευροπεπτιδίων παρατηρήθηκε ανάλογα του επιπέδου καταστολής. Τα επίπεδα NPY συσχετίστηκαν με τα επίπεδα πόνου βάση των βαθμολογιών των κλιμάκων FLACC και Comfort B. Η SP συσχετίστηκε με το είδος της επώδυνης διαδικασίας και η NKA συσχετίστηκε με τη χορήγηση οπιοειδών αναλγητικών. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Οι κλίμακες πόνου FLACC και Comfort B, φάνηκε ότι αποτελούν έγκυρα και αξιόπιστα εργαλεία αξιολόγησης του πόνου παιδιά που νοσηλεύονται ΜΕΘ. Η παρούσα μελέτη παρουσιάζει καινοτόμα αποτελέσματα σχετικά με την εμπλοκή των νευροπεπτιδίωνΝPY, NKA και SP στον παιδιατρικό πόνο και δίνει σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τους πιθανούς παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν τα επίπεδά τους. Η αξιολόγηση και η σύνθεση των αποτελεσμάτων της παρούσας μελέτης με άλλες παρόμοιες πιθανόν να οδηγήσουν σε πιο ασφαλή συμπεράσματα για το ρόλο αυτών των νευροπεπτιδίων στιςεπώδυνες διαδικασίες στα παιδιά

The assessment of knowledge and attitudes of parents of hospitalized children about febrile convulsions: a pilot study

Background: Febrile convulsions (FC) are common during childhood and have a good prognosis, although they cause fear and anxiety in parents. Aim: (a) To translate the KACP questionnaire into the Greek language and to assess the reliability and validity of the Hellenic version in a population of Greek parents, and (b) to assess Greek parental beliefs, knowledge, attitudes, concerns and practices concerning FC. Method: A pilot study employing a descriptive, corelational design was conducted in two children's hospitals in Athens, from September to November 2008. Data were obtained from a sample of 132 parents of hospitalized children. Translation of the KACP questionnaire from English, back-translation and assessment of validity by an experts group were performed. Internal consistency reliability analyses (Cronbach' sa), test-retest reliability analyses (McNemar test), descriptive statistics and chi - square test, were carried out by the use of SPSS 13.0, using a significance level of a=0.05. Results: The response rate was 88% (132/150 parents). Cronbach'sa was estimated asa=0.71, and test-retest reliability was k=0.99 (McNemar test p>0.05). The mean age of the respondents was 37.77.37 years, 72.7% were female, 90.2% were from a two-parent family structure, 59.2% were high school graduates and 10.6% had previous experience with FC in their child. Greek parents, who comprised 86% of the sample, appeared to recognize the fever as a cause of convulsions and they could distinguish FC from epilepsy (73.5%). On the other hand they had the mistaken beliefs that FC could cause brain damage (90.1%), that the body temperature should be assessed frequently (84.1%) and that lumbar puncture was not an applicable investigation (45.5%). They expressed concern mainly about the outcome: brain damage (65.2%), epilepsy (54.6%), further seizure attacks (68.9%) and death (59.1%). Inappropriate practices that they reported using were to pry the convulsing child's clenched teeth apart and put something in his/her mouth (59.1%) and to restrain the child (67.4%). The family structure (p=0.011), the educational level (p=0.012) and previous experience of FC in their child (p=0.021) partly affected the parental knowledge, attitudes and practices. Conclusions: The results of this pilot study support the reliability and applicability of the KACP questionnaire in a Greek parental population. Further confirmation of its validity is required. Greek parents may need further information and training for better management of their children with FC at home

Ventilation With or Without Endotracheal Tube Leak in Prolonged Neonatal Asphyxia

Background Severe and prolonged asphyxia can result in either intrauterine fetal death and stillbirth or multiorgan failure in surviving neonates. Establishing effective ventilation is the primary aim of resuscitation in newborns with asphyxia. The objective of this study was to compare the outcome of resuscitation by applying an endotracheal tube (ETT) with less, an ETT with moderate, and an ETT with high leakage during mechanical ventilation in swine neonates after prolonged perinatal asphyxia. Materials and methods A prospective, randomized controlled laboratory study was performed. Thirty Landrace/large white pigs, aged one to four days and weighted 1.754 +/- 218 gr, were randomly allocated into three groups depending on the ETT size: Group C (less leak: ETT no 4.0, n=10); Group A (high leak: ETT no 3.0, n=10); and Group B (moderate leak: ETT no 3.5, n=10). Mechanical asphyxia was performed until their heart rate was less than 60 bpm or their mean arterial pressure was below 15 mmHg. All animals with return of spontaneous circulation (ROSC) were monitored for four hours for their hemodynamic parameters, arterial oxygen saturation, and lactate acid levels. Results We demonstrate that 70% of the surviving animals were ventilated with an ETT with a leak (no. 3.5 and 3). A statistically significant difference was noted in PO2 (p=0.032) between Group B (126.4 +/- 53.4 mmHg) compared to Group A (72.28 +/- 29.18 mmHg) and Group C (94.28 +/- 20.46 mmHg) as well as in the right atrial pressure (p&lt;0.001) between Group C (4.5 mmHg) vs Groups A (2 mmHg) and B (2 mmHg) during ROSC time. Lactate levels were statistically significantly lower (p=0.035) in Group C (mean=0.92 +/- 0.07mmol/L) as compared to Group A (mean=1.13 +/- 0.1 mmol/L) and Group B (mean=1.08 +/- 0.07 mmol/L; p = 0.034) at 4h post-ROSC. Conclusion We provide preliminary evidence that ventilation with ETT with moderate leakage improves survival after 2h of ROSC, along with oxygenation and hemodynamic parameters, in a porcine model of neonatal asphyxia and resuscitation, compared to less leakage ETT