Binding of Oxovanadium(IV) Complexes to Blood Serum Albumins

In this work the binding of VIVO2+ and VIVO-complexes to serum albumins {human serum albumin (HSA), bovine serum albumin (BSA) and porcine serum albumin (PSA)} are studied using circular dichroism (CD), electron paramagnetic resonance (EPR) and visible absorption spectroscopy. The results confirm previous findings that VIVO2+ occupies at least two types of binding sites on albumin: ‘the strong vanadium binding site’ (designated by VBS1) and ‘the weak vanadium binding sites’ (designated by VBS2). VBS1 binds 1 mol equivalent of VIVO2+. On the other hand VBS2 correspond to binding of several mol equivalents of VIVO, and studies done with PSA in the presence of excess ZnII ions indicate that VSB2 corresponds to two distinct types of sites. The hyperfine coupling constant Az for VIVO2+ binding at VBS2 on HSA and BSA are all very similar (~168 × 10-4 cm-1) but differ slightly on PSA (~166 × 10-4 cm-1) due to differences in the binding sets. When (VIVO)-HSA systems are titrated with maltol ternary species of (maltol)m(VIVO)mHSA and (maltol)2m(VIVO)mHSA stoichiometry form which are clearly distinguishable from the binary (VIVO)-HSA system by the type and intensity of the CD spectra recorded. Changes are also observable in the intensity of the X-band EPR spectra, but not much in the hyperfine coupling constants Az, which are all in the range 166-167 × 10-4 cm-1. The results further demonstrate that the presence of maltol may enhance the binding of VIVO to albumin

Speciation of metal complexes of medicinal interest: relationship between solution equilibria and pharmaceutical properties

Biospeciation of essential and toxic metal ions, metal complexes with biological or medicinal activity are discussed in the paper in order to emphasize the importance of the distribution of metal ions in biological milieu. The exact knowledge of the chemical species present in the different organs/compartments/fluids/cells may provide essential information about the pharmacokinetic properties and the biological effect of the metal ion or the drug candidate metal complex. The transport of essential and toxic metal ions in the blood serum is discussed first, which is followed by the description of biodistribution of several important metal complexes with medicinal interest such as (i) anticancer, (ii) insulin-enhancing and (iii) MRI contrast agents in biological fluids

Inzulinutánzó fémkomplexek biospeciációja a sejten kívüli és a sejten belüli térben = Extracellular and intracellular biospeciation of insulin-mimetic metal complexes

Antidiabetikus hatású VO(IV) és Zn(II) komplexek lehetséges átalakulásait vizsgáltuk a sejten kívüli és a sejten belüli térben, hogy felvilágosítást kapjunk a legvalószínűbb kémiai formára (biospeciáció), amely kapcsolatba hozható a biológiai aktivitással. Megállapítottuk, hogy a sejten kívüli térben mindkét fém esetében elsősorban a nagy molakulatömegű fehérjék a felelősek a fémionok/komplexek szállításáért, a VO(IV) komplexek esetén a Tf, míg a Zn(II) komplexek esetén a HSA. A kis molekulatömegű szérum komponensek, a citrát, illetve a His és Cys szerepe sem elhanyagolható, mivel ezek jelentik a fémion könnyen mobilizálható formáját. Az eredeti hordozó ligandumok, bár kölcsönhatásukat e szérum fehérjékkel (elsősorban a HSA-nal kimutattuk, úgy tűnik elsősorban a fémionok felszívódásának fokozásában van. Modell vizsgálatainkat és számításainkat ultraszűréssel, valamint ionkromatográfia-ICP(MS), illetve kapillárelektroforézis-ICP(MS) vizsgálatokkal igazoltuk. A fémionok sejten belüli lehetséges átalakulásait a mM koncentrációban jelenlevő glutation (GSH) és adenozin-trifoszfát (ATP) ligandumokkal vizsgáltuk. Megállapítottuk, hogy a VO(IV) esetén a GSH elsősorban a vanádium oxidációs állapotának meghatározásában és fenntartásában (alapvetően +4), míg az ATP a biner és terner komplexekben való megkötéséban játszik szerepet. Ugyanakkor a Zn(II)-nél a vegyes ligandumú komplexképződéssel a hordozó komplexek és az ATP, illetve a GSH között gyakorlatilag minden esetben számolni kell. | The possible transformation reactions of potential antidiabetic VO(IV) and Zn(II) complexes were studied extracellurarly and intracellurarly in order to obtain information for the most probable chemical form (biospeciation) existing in the system and thus might be responsible for the biological activity. It was found that the high molecular mass serum proteins are the primary metal ion transporters with both metal ions and/or their complexes; in the case of VO(IV) the Tf, while in the case of Zn(II) HSA. The role of the low molecular mass components of serum like citrate or His and Cys are also important, as they may be the mobile form of the metal ions. The original carrier ligands, although their interactions with the serum proteins were detected possibly only facilitate absorption. The results of the modeling studies and calculations were confirmed by ultrafiltration and ionchromatography-ICP(MS) or capillaryelectrophoresis-ICP(MS) combined techniques on human serum samples. In the cell, the possible transformations of these complexes were studied with glutathione (GSH) and adenosine.triphosphate (ATP) both being present in mM concentration in the cell. It was found that in the case of VO(IV) complexes the primary role of GSH is its redox activity, while ATP as a strong complexing agent will bind VO(IV) in binary and ternary complexes. At he same time in the case of Zn(II) ternary complex formation between the carrier complexes and GSH or ATP may be important in any cases

Two hydroxy pyridinecarboxylic acid derivatives as a possible chelating agents in neurodegenerative disease; equilibrium complexation studies with Cu(II), Zn(II).

The metal ion chelators 4-hydroxy-5-methyl-3-pyridinecarboxylic acid (DQ5) and 1,5-dimethyl-4-hydroxy-3-pyridinecarboxylic acid (DQ715) and Cu(II) and Zn(II) were investigated with the aim to restore the homeostasis of the brain Cu(II) and Zn(II) in neurodegenerative diseases. The proton dissociation constants of the ligands, the stability constants, and the coordination modes of the metal complexes formed were determined by pH-potentiometric, and spectral (UV–Vis and EPR or 1H NMR) methods. The results show that in slightly acidic and neutral pH range mono and bis complexes are formed through bidentate coordination of the ligands. The biological MTT-test reveals that the DQ715 ligand is able to lower the cytotoxic effect of Cu(II) in human embryonic kidney HEK-293 cells. Our studies revealed, however, that none of the chelators were efficient enough to withdraw these metal ions from the amyloid aggregates

Biokomplex – szérum protein kölcsönhatások vizsgálata = Biocomplex – serum protein interactions

Antidiabetikus fémkomplexek Modelszámításokkal igazoltuk, a V(IV) és V(V) számára a transzferrin at elsődleges fémionkötőhely a vérszérumban. Mindkét fémiont képes kiszorítani komplexeiből, és bár az eredeti VO(IV) komplexek kötődnek egy másik szérumfehérjéhez az albuminhoz is, ez a köcsönhatás nem elég erős ahhoz, hogy megakadályozza a komplexek elbomlását. Mindez alátámasztja, hogy a fémion önmagában az aktív metabolit, és komplexképződéssel aktivitását nem lehet befolyásolni, legfeljebb a felszívódás hatékonyságát elősegíteni. Hasonló modellszámítások alapján megállapítottuk, hogy a Humán szérumalbumin a legfontosabb Zn(II) ion kötőhely a vérszérumban. ugyanazen fehérje képes megkötni számos ligandumot önmagában is. Rákellenes tioszemikarbazon komplexek Bár a triapin meglehetősen stabilis komplexek képez Fe(III)-mal, Ga(III) komplexe híg vizes oldatban jelentős mértékben hidrolizál. A stabiliás növekedést sikerül elérni szalicilaldehid alkalmazásával, ebben az esetben azonban a biológiai aktivitás csökken, ennek oka lehet a a hatásmechanizmus szempontjából fontos Fe(II)-komplexek kisebb stabilitása. Ruténium(II/III) komplexek A Ru(III)edta és Ru(II)-p-cimol bidentát ligandumokkal alkot terner komplexeinek stabilitása jelentősen növekszik ha a ligandum (S,O) és nem (O,O) vagy (N,O) donorcsoportokat tartalmaz. Ezt mindenképp érdemes figyelembe venni a gyógyszertervezési és a lehetséges biotranszformációs folyamatok esetében. | Antidiabetic metal complexes Based on model calculations, it can be stated that in the human serum transferrin is the primary V(IV,V) binder. The protein is able to displace the original carrier ligands for both meal ions. The other serum protein, albumin is also able to bind the V(IV,V) complexes, this interaction is not strong enough to prevent the dissociation of the complexes due to binding to transferrin. All these facts confirm that the metal ion itself is the active metabolite. By complex formation it’s activity cannot be tuned only the bioavailability can be increased. Similar model calculations confirmed that in the case of Zn(II) albumin (HSA) is the primary binder in the human serum. The same protein is able to bind the carrier ligands too. Anticancer tiosemicarbazone complexes Triapin forms high stability complexes with both Fe(II, III), but its Ga(III) complexes hydrolyze extensively in dilute water solutions. We were able to increase the stability by using salicilaldehyde-tiosemicarbazone, however in this case the anticancer activity decreased, probably due to the decreased stability of the Fe(II) complex, which has an important role in the mechanism of action. Ruthenium(II/III) complexes Ru(III)edta and Ru(II)p-cimol terner complexes with bidentate ligands are much more stable in the case of (S,O) type ligands as (O,O) or (N,O) type ligands. These facts should be considered during drug design and their potential biotransformation processes

A Mágneses Rezonancia felhasználása a vörösiszap szennyezés repce növényre gyakorolt hatásának vizsgálatában

Vizsgálatunk célja a humándiagnosztikában alkalmazott Mágneses Rezonancia készülék felhasználása a Kolontári iszapkatasztrófa által érintett területről származó növényi minták elemzésében. Tesztnövénynek repce (Brassica napus L.) növényt választottunk, amelyet vörösiszap által elöntött szántóföldi területről gyűjtöttünk. Kontroll növényként a PE-GK szántóföldi kísérleti telepéről származó repcét használtunk. Az MRI méréseket a Kaposvári Egyetem Diagnosztikai és Onkoradiológiai Intézetében végeztük. Meghatározásra került a minták víztartalma, MRI méréseket végeztünk T1 (a sejtek életképességét méri) és T2 (a víztartalmat méri) idősúlyozásos technikával. A kontroll és a szennyezett repce víztartalmában 1 %-os különbséget lehetett kimutatni. A T1-ben kapott MRI intenzitási értékek lefutásán egyértelműen látszik, hogy a növény vörösiszappal borított része a lúgos kémhatás következtében nagymértékben károsodott. A T2-ben mért intenzitási értékekben azonban a szennyezett területről származó növényi mintákban magasabb jelintenzitást kaptunk, mint a kontroll növényekben. Az elvégzett vizsgálatok bebizonyították, hogy az MRI készülék alkalmazható a vörösiszap, mint szennyező anyag növényekre gyakorolt hatásainak vizsgálatára – in-vivo – körülmények között