Whole Gene Capture Analysis of 15 CRC Susceptibility Genes in Suspected Lynch Syndrome Patients

Background and Aims Lynch Syndrome (LS) is caused by pathogenic germline variants in one of the mismatch repair (MMR) genes. However, up to 60% of MMR-deficient colorectal cancer cases are categorized as suspected Lynch Syndrome (sLS) because no pathogenic MMR germline variant can be identified, which leads to difficulties in clinical management. We therefore analyzed the genomic regions of 15 CRC susceptibility genes in leukocyte DNA of 34 unrelated sLS patients and 11 patients with MLH1 hypermethylated tumors with a clear family history. Methods Using targeted next-generation sequencing, we analyzed the entire non-repetitive genomic sequence, including intronic and regulatory sequences, of 15 CRC susceptibility genes. In addition, tumor DNA from 28 sLS patients was analyzed for somatic MMR variants. Results Of 1979 germline variants found in the leukocyte DNA of 34 sLS patients, one was a pathogenic variant (MLH1 c.1667+1delG). Leukocyte DNA of 11 patients with MLH1 hypermethylated tumors was negative for pathogenic germline variants in the tested CRC susceptibility genes and for germline MLH1 hypermethylation. Somatic DNA analysis of 28 sLS tumors identified eight (29%) cases with two pathogenic somatic variants, one with a VUS predicted to pathogenic and LOH, and nine cases (32%) with one pathogenic somatic variant (n = 8) or one VUS predicted to be pathogenic (n = 1). Conclusions This is the first study in sLS patients to include the entire genomic sequence of CRC susceptibility genes. An underlying somatic or germline MMR gene defect was identified in ten of 34 sLS patients (29%). In the remaining sLS patients, the underlying genetic defect explaining the MMRdeficiency in their tumors might be found outside the genomic regions harboring the MMR and other known CRC susceptibility genes

Whole Gene Capture Analysis of 15 CRC Susceptibility Genes in Suspected Lynch Syndrome Patients

This is the first study in sLS patients to include the entire genomic sequence of CRC susceptibility genes. An underlying somatic or germline MMR gene defect was identified in ten of 34 sLS patients (29%). In the remaining sLS patients, the underlying genetic defect explaining the MMR deficiency in their tumors might be found outside the genomic regions harboring the MMR and other known CRC susceptibility genes.Genome Instability and CancerMolecular Technology and Informatics for Personalised Medicine and Healt

Differential expression and function of human IL-12Rβ2 polymorphic variants

Immunogenetics and cellular immunology of bacterial infectious disease

Informative Inventory Report 2022. Emissies van grootschalige luchtverontreiniging 1990-2020

Increase in ammonia emissions The emissions of ammonia increased in 2020 by 0.5 Gg to a total of 124.4 Gg as result of a higher protein content in grass feed to dairy cows. With a reduction of 19% compared to 2005 the ammonia emissions comply with the reduction target of 13% as set by the European Union and the UNECE under the Gothenburg Protocol. Increase in emissions of non-methane volatile organic compounds Compared to 2019 the emissions of non-methane volatile organic compounds increased by 29 Gg. This increase is mainly the result of the governments Covid19 advice for regularly disinfecting the hands. This led to increased use of disinfectants. With a reduction of 11% in 2020 under the European Unions-National Emissions Ceilings Directive the emission reduction is in compliance with the reduction target of 8% as set by the European Union. However, unlike for the EU-inventory are under the UNECE Gothenburg Protocol the emissions of non-methane volatile organic compounds from manure management and agricultural soils are included in the inventory. This leads to a higher emission totals with the result that the reduction target of 8% under the UNECE Gothenburg Protocol is with an reduction of just over 0% not med in 2020. Decrease in emissions of nitrogen oxides The emissions of both nitrogen oxides decreased in 2020 with 24 Gg this is more than based on the historical trend could be expected. This is mainly a result of covid19 measures that led to decreasing emissions in civil aviation and in Road traffic a decrease in driven kilometers of 17% is visible. Under both the European Unions-National Emissions Ceilings Directive and the UNECE Gothenburg Protocol a reduction target of 45% compared to 2005 was set. With a reduction of respectively 55% and 51% compared to 2005 the nitrogen oxide emissions comply with the reduction target. Decrease in emissions of sulphur oxides The emissions sulphur oxides decreased with 3 Gg compared to 2019. The decrease of sulphur oxides is mainly a result of decreasing coal use for energy purposes. Under both the European Unions-National Emissions Ceilings Directive and the UNECE Gothenburg Protocol a reduction target was set of 28% compared to 2005. With a reduction of respectively 71% the sulphur oxide emissions comply with the reduction target. Applying for adjustments For non-methane volatile organic compounds the Netherlands applied for an inventory adjustment to meet compliance with the reduction target set by the UNECE under the Gothenburg Protocol. The Informative Inventory Report 2022 was drawn up by the RIVM and partner institutes, which collaborate to analyse and report emission data each year – an obligatory procedure for Member States. The analyses are used to support Dutch policy.In 2020 is 0,5 kiloton meer ammoniak uitgestoten dan in 2019. Dit komt vooral doordat in de melkveehouderij voer is gebruikt dat meer eiwitten bevat dan in 2019. Nederland moet op basis van de Europese regelgeving vanaf 2020 13 procent minder ammoniak uitstoten dan in 2005, het zogeheten basisjaar. Dat is in 2020 gelukt door de uitstoot van ammoniak ten opzichte van het basisjaar met 19 procent te verminderen tot 124,4 kiloton. De uitstoot van fijnstof PM2,5 is verder gedaald tot 14,4 kiloton in 2020. De daling ten opzichte van het basisjaar is 48 procent. Hiermee voldoet Nederland aan de Europese verplichting om deze uitstoot met 37 procent ten opzichte van 2005 te verlagen. De uitstoot van stikstofoxiden is in 2020 met 14 kiloton afgenomen, wat een afname is van 51 procent ten opzichte van 2005. Hiermee is de Europese verplichting van een verlaging van 45 procent gehaald. De uitstoot van vliegverkeer daalde met ongeveer 50 procent (1,8 kiloton minder) door maatregelen vanwege de coronapandemie. Personen- en bestelauto’s reden in 2020 ongeveer 17 procent minder kilometers. Maar de uitstoot van stikstofdioxide door wegverkeer daalde vooral doordat auto’s steeds schoner worden. De uitstoot van zwaveloxiden was in 2020 3 kiloton minder dan in 2019. Ten opzichte van 2005 is de uitstoot met 71 procent gedaald, daarmee is de Europese verplichting, een daling van 28 procent ten opzichte van het basisjaar ruim gehaald. De vermindering komt vooral doordat raffinaderijen steeds meer op gas stoken in plaats van op olie, leidend tot een schonere uitstoot (rookgasreiniging). De uitstoot van vluchtige organische stoffen is in 2020 met 29 kiloton gestegen ten opzichte van 2019. Dit komt onder andere omdat er veel meer desinfectiemiddelen zijn gebruikt vanwege het advies om handen regelmatig te desinfecteren door de uitbraak van het coronavirus SARS-CoV-2. Deze middelen bestaan vaak uit vluchtige organische stoffen. Ten opzichte van 2005 is de uitstoot met 11 procent gedaald. Daarmee is de Europese verplichting van een daling van 8 procent gehaald. Dit blijkt uit de Informative Inventory Report rapportage (IIR). De IIR beschrijft onder andere de uitstoot ten opzichte van het jaar ervoor en de reden van veranderingen. Ook geeft het aan in hoeverre de Europese verplichtingen voor Nederland zijn gehaald om de uitstoot te laten dalen ten opzichte van 2005. Nederland gebruikt de analyses om beleid te onderbouwen en om internationaal over de ontwikkeling van de uitstoot te rapporteren. Het RIVM stelt dit rapport elk jaar met diverse partnerinstituten op voor het ministerie voor Infrastructuur en Waterstaat (IenW

Informative Inventory Report 2021. Emissions of transboundary air pollutants in the Netherlands 1990–2019

In 2019 is 6,4 kiloton minder ammoniak uitgestoten dan in 2018. Dit komt vooral door ontwikkelingen in de landbouw. Zo werden er minder melkvee en mestvarkens gehouden en kwamen er meer varkensstallen die minder ammoniak uitstoten. De totale ammoniak uitstoot van 123 kiloton in 2019 ligt onder het maximum van 128 kiloton dat op basis van EU-regelgeving voor Nederland geldt. Dit blijkt uit de definitieve inventarisatie tot 2019 van luchtverontreinigende emissies. De emissies van fijnstof zijn toegenomen. Dit komt doordat de uitstoot van het zogeheten condenseerbaar fijnstof in de Emissieregistratie is toegevoegd aan de hoeveelheid fijnstof (vaste deeltjes) uit houtstoot voor sfeerverwarming. Hierbij worden twee soorten fijnstof uitgestoten: de vaste stofdeeltjes, waaronder roet, en het condenseerbaar fijnstof. Deze nieuwe bron is met terugwerkende kracht toegevoegd vanaf 1990. Over de hele periode (1990-2019) blijft de fijnstofuitstoot overigens afnemen. De uitstoot van stikstofoxiden en zwaveldioxide daalden licht ten opzichte van 2018 met respectievelijk 6,5 en 2,0 kiloton. De emissies van beide stoffen liggen onder het vastgestelde maximum van respectievelijk 260 en 50 kiloton. De lagere uitstoot van stikstofoxiden komt onder andere door de strengere eisen aan de uitstoot door personenauto’s en vrachtverkeer. Ook zijn energiecentrales minder steenkool gaan gebruiken. Minder zwaveloxiden komt vooral doordat raffinaderijen steeds meer op gas stoken in plaats van op olie, met een schonere uitstoot (rookgasreiniging). Dit en meer staat in de zogeheten Informative Inventory Report rapportage (IIR) die het RIVM in samenwerking met diverse partnerinstituten jaarlijks op verzoek van het ministerie voor Infrastructuur en Waterstaat (IenW) opstelt. Nederland gebruikt de analyses om beleid te onderbouwen en om in internationaal verband te rapporteren over de ontwikkeling van de emissies en in hoeverre de emissies onder de afgesproken maximale hoeveelheden (emissieplafonds) blijven. De voorlopige emissiecijfers over 2019 zijn al in het najaar van 2020 gepubliceerd

Informative Inventory Report 2021. Emissies van grootschalige luchtverontreiniging 1990-2019

In 2019 is 6,4 kiloton minder ammoniak uitgestoten dan in 2018. Dit komt vooral door ontwikkelingen in de landbouw. Zo werden er minder melkvee en mestvarkens gehouden en kwamen er meer varkensstallen die minder ammoniak uitstoten. De totale ammoniak uitstoot van 123 kiloton in 2019 ligt onder het maximum van 128 kiloton dat op basis van EU-regelgeving voor Nederland geldt. Dit blijkt uit de definitieve inventarisatie tot 2019 van luchtverontreinigende emissies. De emissies van fijnstof zijn toegenomen. Dit komt doordat de uitstoot van het zogeheten condenseerbaar fijnstof in de Emissieregistratie is toegevoegd aan de hoeveelheid fijnstof (vaste deeltjes) uit houtstoot voor sfeerverwarming. Hierbij worden twee soorten fijnstof uitgestoten: de vaste stofdeeltjes, waaronder roet, en het condenseerbaar fijnstof. Deze nieuwe bron is met terugwerkende kracht toegevoegd vanaf 1990. Over de hele periode (1990-2019) blijft de fijnstofuitstoot overigens afnemen. De uitstoot van stikstofoxiden en zwaveldioxide daalden licht ten opzichte van 2018 met respectievelijk 6,5 en 2,0 kiloton. De emissies van beide stoffen liggen onder het vastgestelde maximum van respectievelijk 260 en 50 kiloton. De lagere uitstoot van stikstofoxiden komt onder andere door de strengere eisen aan de uitstoot door personenauto’s en vrachtverkeer. Ook zijn energiecentrales minder steenkool gaan gebruiken. Minder zwaveloxiden komt vooral doordat raffinaderijen steeds meer op gas stoken in plaats van op olie, met een schonere uitstoot (rookgasreiniging). Dit en meer staat in de zogeheten Informative Inventory Report rapportage (IIR) die het RIVM in samenwerking met diverse partnerinstituten jaarlijks op verzoek van het ministerie voor Infrastructuur en Waterstaat (IenW) opstelt. Nederland gebruikt de analyses om beleid te onderbouwen en om in internationaal verband te rapporteren over de ontwikkeling van de emissies en in hoeverre de emissies onder de afgesproken maximale hoeveelheden (emissieplafonds) blijven. De voorlopige emissiecijfers over 2019 zijn al in het najaar van 2020 gepubliceerd.Decrease in ammonia emissions; entire time series changed. The emission factor for ammonia from low emission animal housing changed as studies/data has shown that they emit more ammonia than was taken into account before. Additionally, a statistical reanalysis of data from manure application has shown that the emission factor for applying manure to the soil was to high. Both changes led to a 4.0 Gg decrease of ammonia emissions in 1990 and a small increase of 0.5 Gg in 2018. Compared to 2018 the ammonia emission decreased by 6.4 Gg. This decrease is mainly the result of decreasing animal numbers of cattle, pigs and laying hens and increasing use of low emission animal housing. At 123.0 Gg in 2019, ammonia emissions are well below the maximum set by the European Union and the UNECE under the Gothenburg Protocol (both 128 Gg). Decrease in non-methane volatile organic compounds. Compared to 2018 the emissions of non-methane volatile organic compounds decreased by 4.3 Gg. This decrease is mainly the result of decreasing animal numbers in agriculture. At 238.2 Gg in 2019, emissions of non-methane volatile organic compounds exceed the maximum set by the European Union (185 Gg) and the UNECE maximum under the Gothenburg Protocol (191 Gg). Decrease in both nitrogen oxides and sulphur oxides. The emissions of both nitrogen oxides and sulphur oxides decreased with respectively 13.6 and 2.1 Gg. For nitrogen oxides this is mainly a result of decreasing road traffic emissions due to ongoing implementation of the latest European Union regulations and a decrease in coal use for energy purposes. The decrease of sulphur oxides is mainly a result of decreasing coal use for energy purposes. Applying for adjustments. For non-methane volatile organic compounds the Netherlands uses the approved adjustments on the emissions for compliance with the ceilings set by the European Union and the UNECE under the Gothenburg Protocol. The Informative Inventory Report 2020 was drawn up by the RIVM and partner institutes, which collaborate to analyse and report emission data each year – an obligatory procedure for Member States. The analyses are used to support Dutch policy.Ministerie van I&

Informative Inventory Report 2020 : Emissions of transboundary air pollutants in the Netherlands 1990-2018

De uitstoot van ammoniak in Nederland is in 2018 met 0,6 kiloton is afgenomen ten opzichte van 2017. Dit komt vooral door ontwikkelingen in de landbouw, waar minder runderen worden gehouden en er steeds meer varkensstallen komen die minder ammoniak uitstoten. Toch ligt de uitstoot van ammoniak in 2018 met 129,3 kiloton boven het maximum van 128 kiloton dat vanuit Europa voor Nederland is bepaald. De uitstoot van stikstofoxiden en zwaveldioxide is in 2018 licht gedaald, met respectievelijk 8,6 en 1,6 kiloton. Minder stikstofoxiden komt onder andere door de strengere eisen voor de uitstoot door personenauto's en vrachtverkeer, en doordat energiecentrales minder steenkool gebruiken. Minder zwaveloxiden komt vooral doordat raffinaderijen niet meer op olie maar op gas stoken, met een betere rookgasreiniging. De uitstoot van beide stoffen blijft onder de vastgestelde maxima. Ook de emissies van fijnstof zijn iets gedaald. Dat komt door aanpassingen in productie processen en toenemend gebruik van stoffilters in de industrie, en door strengere eisen voor de uitstoot door wegverkeer. De uitstoot van vluchtige organische stoffen is in 2018 met 13,1 kiloton afgenomen tot 241,6 kiloton, maar ligt wel boven het maximum van 185 kiloton. De afname wordt vooral veroorzaakt doordat in de landbouw minder kuilvoer nodig is. Een andere reden zijn extra milieumaatregelen bij de energieproductie en in de industrie. Voor Nederland verzorgen het RIVM en diverse partnerinstituten deze zogeheten Informative Inventory Report rapportage (IIR) waarin de uitstoot van in totaal 26 verontreinigende stoffen wordt gerapporteerd. Nederland gebruikt de analyses om beleid te onderbouwen en om te rapporteren in hoeverre de emissies onder de afgesproken maximale hoeveelheden (emissieplafonds) blijven

Informative Inventory Report 2020

De uitstoot van ammoniak in Nederland is in 2018 met 0,6 kiloton is afgenomen ten opzichte van 2017. Dit komt vooral door ontwikkelingen in de landbouw, waar minder runderen worden gehouden en er steeds meer varkensstallen komen die minder ammoniak uitstoten. Toch ligt de uitstoot van ammoniak in 2018 met 129,3 kiloton boven het maximum van 128 kiloton dat vanuit Europa voor Nederland is bepaald. De uitstoot van stikstofoxiden en zwaveldioxide is in 2018 licht gedaald, met respectievelijk 8,6 en 1,6 kiloton. Minder stikstofoxiden komt onder andere door de strengere eisen voor de uitstoot door personenauto's en vrachtverkeer, en doordat energiecentrales minder steenkool gebruiken. Minder zwaveloxiden komt vooral doordat raffinaderijen niet meer op olie maar op gas stoken, met een betere rookgasreiniging. De uitstoot van beide stoffen blijft onder de vastgestelde maxima. Ook de emissies van fijnstof zijn iets gedaald. Dat komt door aanpassingen in productie processen en toenemend gebruik van stoffilters in de industrie, en door strengere eisen voor de uitstoot door wegverkeer. De uitstoot van vluchtige organische stoffen is in 2018 met 13,1 kiloton afgenomen tot 241,6 kiloton, maar ligt wel boven het maximum van 185 kiloton. De afname wordt vooral veroorzaakt doordat in de landbouw minder kuilvoer nodig is. Een andere reden zijn extra milieumaatregelen bij de energieproductie en in de industrie. Voor Nederland verzorgen het RIVM en diverse partnerinstituten deze zogeheten Informative Inventory Report rapportage (IIR) waarin de uitstoot van in totaal 26 verontreinigende stoffen wordt gerapporteerd. Nederland gebruikt de analyses om beleid te onderbouwen en om te rapporteren in hoeverre de emissies onder de afgesproken maximale hoeveelheden (emissieplafonds) blijven.Decrease in ammonia emissions; entire time series adjusted downwards Mainly as result of the implementation of new emission factors for wood combustion in household fireplaces and for the use of fertiliser in agriculture the entire time series was adjusted downwards with 1.3 Gg in 1990 and 1.0 Gg in 2017. At 129.3 Gg in 2018, ammonia emissions are 1.3 Gg above the maximum set by the European Union and the UNECE under the Gothenburg Protocol (both 128 Gg). Compared to 2017 the ammonia emissions decreased by 1.8 Gg. This decrease is mainly due to a decrease in cattle numbers and increased use of low-emission animal housing for swine. Decrease in non-methane volatile organic compounds, nitrogen oxides and sulphur oxides Mainly as a result of a decrease in cattle numbers the emissions non-methane volatile organic compounds compared to 2017 decreased with 241.6 Gg - 56.6 Gg above the maximum set by the European Union (185 Gg) and 50.6 Gg above the UNECE maximum under the Gothenburg Protocol (191 Gg). The emissions of both nitrogen oxides and sulphur oxides decreased with respectively 8.6 and 1.6 Gg. For nitrogen oxides this is mainly a result of decreasing road traffic emissions due to ongoing implementation of the latest European Union regulations and a decrease in coal use for energy purposes. The decrease of sulphur oxides is mainly a result of refineries using less oil for energy production and better flue gas treatments Applying for adjustments For both ammonia and non-methane volatile organic compounds the Netherlands uses the approved adjustments on the emissions for compliance with the ceilings set by the European Union and the UNECE under the Gothenburg Protocol. The Informative Inventory Report 2020 was drawn up by the RIVM and partner institutes, which collaborate to analyse and report emission data each year - an obligatory procedure for Member States. The analyses are used to support Dutch policy.Ministerie van I&

Informative Inventory Report 2019 : Emissions of transboundary air pollutants in the Netherlands 1990-2017

De uitstoot van ammoniak is in 2017 gestegen ten opzichte van 2016 en ligt met 132,4 kiloton boven het maximum van 128 kiloton dat vanuit Europa voor Nederland is bepaald. De toename wordt veroorzaakt doordat nieuwe bronnen die ammoniak uitstoten zijn toegevoegd aan de emissie-inventarisatie: sfeerverwarming (open haarden en allesbranders), vreugdevuren, woningbranden en mestverwerking. Ook komt het door ontwikkelingen in de landbouw, zoals een hogere mestproductie per melkkoe en een hoger gehalte aan stikstof in het gevoerde gras. De emissie van vluchtige organische stoffen is in 2017 gestegen tot 254 kiloton en ligt daarmee boven het maximum van 185 kiloton dat vanuit Europa voor Nederland is bepaald. Ook hier komt dat vooral doordat nieuwe bronnen zijn toegevoegd, met als belangrijkste het gebruik van kuilvoer. Daarnaast blijkt door nieuwe inzichten dat consumenten er meer van uitstoten via het gebruik van schoonmaakmiddelen. De door Europa vastgestelde maxima zijn gebaseerd op de situatie in 2000. Bronnen die daarna zijn toegevoegd, hoeven voor de toetsing aan de vastgestelde maxima niet mee te tellen. Nederland heeft daartoe een verzoek opgenomen in dit rapport. Voor ammoniak zijn dat de bronnen afrijping van gewassen, gewasresten in de bodem en mestverwerking. Voor vluchtige organische stoffen zijn dat de uitstoot uit landbouwbodems en het gebruik van kuilvoer. Dit blijkt uit het Informative Inventory Report (IIR) 2019. Het RIVM analyseert en rapporteert hierin jaarlijks met diverse partnerinstituten de uitstoot van stoffen. Lidstaten van de Europese Unie zijn hiertoe verplicht. Nederland gebruikt de analyses om beleid te onderbouwen.Increase in ammonia emissions; entire time series adjusted upwards At 132.4 Gg in 2017, ammonia emissions increased by 3.9 Gg compared with 2016 and are 4.4 Gg above the maximum set by the European Union and the UNECE under the Gothenburg Protocol (both 128 Gg). The increase in ammonia emissions in 2017 compared with 2016 is mainly due to the increased N excretion per dairy cow caused by a higher manure production (higher milk production and higher average weight) per animal and higher nitrogen content in the grass fed. The increase was also partly due to the addition of emission sources Residential combustion in woodstoves and fireplaces, Bonfires, Accidental building fires and Manure treatment. The entire time series for ammonia was adjusted upwards to allow for the added emission sources. Increase in non-methane volatile organic compounds; the entire time series adjusted significantly upwards Mainly as a result of the addition of new emission sources, emissions of non-methane volatile organic compounds increased to 254 Gg in 2017 - 69 Gg above the maximum set by the European Union (185 Gg) and 63 Gg above the UNECE maximum under the Gothenburg Protocol (191 Gg). The entire time series for non-methane volatile organic compounds was significantly adjusted upwards to allow for the new sources. Under the source sector 3B Manure management, the emissions coming from the use of silage was added. Furthermore, under the source sector 3D Emissions from soils, the new emission sources Animal manure applied to soils, Farm-level agricultural operations including storage, handling and transport of agricultural products and Cultivated crops were added. Additionally, the emission factor from the use of cleaning products by consumers is significantly higher. Applying for adjustments The emissions ceilings of both the European Union and the UNECE were set on the basis of knowledge at the time. To promote the implementation of new scientific knowledge in the inventories of individual member states, a mechanism is adopted whereby emissions can be adjusted for compliance. For instance, where a member state exceeds the emission ceiling as result of the implementation of new emission sources, it can apply for an adjustment of the emissions used for checking compliance. For both ammonia and non-methane volatile organic compounds the Netherlands requests adjustments of the emissions for compliance with the ceilings set by the European Union and the UNECE under the Gothenburg Protocol. The Informative Inventory Report 2019 was drawn up by the RIVM and partner institutes, which collaborate to analyse and report emission data each year - an obligatory procedure for Member States. The analyses are used to support Dutch policy.Ministerie van I&