A neuroendokrin tumorok gyógyszeres kezelése

A szerző áttekinti a neuroendokrin daganatoknak az utóbbi években jelentősen kibővült gyógyszeres kezelési lehetőségeit. Tárgyalja azokat a legfontosabb szempontokat, amelyeket a gyógyszeres kezelési terv kialakításakor figyelembe kell venni. Gyógyszeres kezelést rendszerint az előrehaladott stádiumú daganatoknál, valamint a hormontúltermeléssel járó esetekben alkalmaznak. A szomatosztatinanalógokkal 25 éve kezelik a hormontúltermelő daganatos, köztük a carcinoid szindrómás betegeket. Egyre több bizonyíték van arra is, hogy a szomatosztatinanalógok daganatellenes hatással is bírnak, különösen a vékonybél-eredetű, valamint feltételezhetően a pancreaskiindulású jól differenciált (G1/G2) daganatok esetében. Csaknem azonos az indikációs területe az interferonoknak. Jól meghatározható esetekben a citosztatikus kemoterápiának változatlanul helye van ezeknek a daganatoknak a kezelésében. A G1/G2 fokozatú, progresszív pancreas neuroendokrin daganatok esetében streptozotocin- és újabban temozolomidalapú kemoterápia alkalmazható. A G3 neuroendokrin carcinomákban ciszplatin-etopozid kombináció javasolt. A közelmúltban két új célzott gyógyszert, az emlős rapamycin célpont everolimust és a kombinált tirozinkináz-gátló sunitinibet törzskönyvezték a G1/G2 pancreas neuroendokrin daganatok kezelésére. A szerző összegzi a legújabb gyógyszeres kezelési ajánlásokat és algoritmusokat. Röviden bemutatja azokat a fejlesztés alatt álló molekulákat, amelyek további reményt nyújtanak a neuroendokrin daganatok kezelésében. Orv. Hetil., 2013, 154, 1556–1564. | The author aims to review the established medical treatment options of neuroendocrine tumours, which have expanded greatly in recent years and present the most important aspects to be considered in planning patients’ management. Medical treatment is usually considered in advanced stages of these tumours, as well as in cases of hormone overproduction. Somatostatin analogues have been known to be effective in alleviating hormone excess syndromes, especially carcinoid syndrome for the past 25 years. There is a convincing evidence that the somatostatin analogue octreotide is useful as an antitumor agent, at least in well-differentiated small intestinal neuroendocrine tumours and probably also in those of pancreatic origin. Interferons may be also used and the indications for their use may be almost the same. Optimal patient selection is mandatory for the use of cytotoxic chemotherapy. Streptozotocin- and, recently, temozolomide-based chemotherapies should be considered in progressive phases of well differentiated (G1/G2) pancreatic neuroendocrine tumours. A cisplatin-etoposide combination is the first choice for the treatment of G3 neuroendocrine carcinomas of any origin. Recently, the mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus and the combined tyrosine kinase inhibitor sunitinib were registered for the treatment of G1/G2 pancreatic neuroendocrine tumours. The most recent drug treatment recommendations and therapeutic algorithms to improve systemic therapy in patients with neuroendocrine tumours are summarized and novel drug candidates with particular potential for future management of these tumours are outlined. Orv. Hetil., 2013, 154, 1556–1564

A glükokortikoidok hatását és metabolizmusát befolyásoló gén-polimorfizmusok patofiziológiai szerepének vizsgálata = Pathophysiological significance of gene polymorphisms affecting glucocorticoid action and metabolism

A HSD11B1 génen in silico kutatásainkkal azonosított 65 polimorfizmus közül - transzkripciós faktorok kötőhelyein elhelyezkedésük alapján - 12 polimorfizmust részletesen vizsgáltunk és meghatároztuk populáció-szintű gyakoriságukat. A vizsgált 12 polimorfizmus közül a rs4844880 polimorf allél bizonyult kiemelten jelentősnek; a polimorfizmus hordozása kedvezőbb csont ásványianyag tartalommal (BMC) társult és jelenléte esetén Cushing-szindrómás betegekben magasabb szérum kortizol és osteokalcin koncentrációkat detektáltunk. Kimutattuk, hogy a polimorf allélt tartalmazó vektorral transzfektált Hela sejtek csökkent luciferáz aktivitást mutattak, ami magyarázza a rs4844880 allél hordozás csontanyagcserére kifejtett kedvező hatását. A GR gén 4 polimorfizmusának (Bcl1, N363S, ER22/23EK és A3669G) vizsgálatával kimutattuk, hogy a Bcl1 polimorfizmus jelenléte csökkent BMC értékkel társul Cushing-szindrómás betegekben. Kimutattuk továbbá, hogy várandós nőkben a Bcl1 polimorfizmus hordozása kockázati tényező a HELLP szindróma kialakulásában, és az ER22/23EK polimorfizmus jelenléte várandós nőkben csökkenti a graviditás alatti testsúly növekedés kockázatát. Mindezek az eredmények új adatokkal egészítik ki a glükokortikoidok iránti érzékenység pathofiziológiai jelentőségét, melyet nagyrészt genetikai tényezők, köztük elsősorban a HSD11B1 és GR gének variánsai határoznak meg. | Of the 65 polymorphisms identified in the HSD11B1 gene using our in silico analysis, 12 were further investigated based on their critical locations in sites which bind transcription factors, and their allelic frequencies were determined in healthy subjects. Of these 12 polymorphic alleles, the rs4844880 proved to be particularly important, because this polymorphic allele was associated with better bone mineral content (BMC) and, in patients with Cushing’s syndrome, with higher serum cortisol and osteocalcin concentrations. Hela cells transfected with this polymorphic variant showed decreased luciferase activity compared to those transfected with the wild-type variant, thus explaining the beneficial effect of the rs4844880 polymorphism on bone metabolism. Studies on the 4 polymorphisms of the GR gene (Bcl1, N363S, ER22/23EK and A3669G) indicated that the polymorphic Bcl1 allele was associated with a lower bone mineral content in patients with Cushing’s syndrome. In addition, we showed that the presence of this allele is a risk factor for HELLP syndrome in pregnant women, and that carriers of the ER22/23/EK polymorphism have a lower risk for weight gain during pregnancy. All these finding provide novel data on the pathophysiologic significance of glucocorticoid sensitivity, determined by genetic factors mainly including the HSD11B1 and GR gene variants