A férfiak férfimeddőséggel kapcsolatos ismeretei és a támogatás lehetőségei: kockázati tényezők és egyéni válaszreakciók = Men’s knowledge of male infertility and the possibilities for supporting therapy: risk factors and individual responses

Absztrakt: A férfimeddőség előfordulása az elmúlt évtizedekben mind világviszonylatban, mint pedig hazánkban folyamatosan növekedett és egyre inkább a középpontba került. A meddőség a reproduktív korú férfiak millióit érinti. Az ismert organikus okokon túl feltételezhetően számos életviteli és környezeti tényező is hozzájárul ehhez. A meddőség biopszichoszociális elméleti modellje lehetőséget ad arra, hogy a nemzőképesség hiányát ne csak orvosi szempontból, fiziológiai problémaként értelmezzük, hanem pszichoszociális jelenségként is. A férfiak megküzdési stratégiái, információkeresési szokásai és a meddőséggel kapcsolatos ismeretei a nőkéhez hasonlóak ugyan, de a problémára adott válaszreakcióik több ponton is eltérnek. A férfimeddőség ellátásában kiemelt szerepet kell biztosítani az egészségügyi ellátók – ápolók, reproduktív orvoslás, mentálhigiénés szakemberek – által nyújtott betegvezetésnek és paramedikális tanácsadásnak mint támogató terápiának. A kezelés időszakában – az információk nyújtása mellett – az egyéni támogatás hozzájárul a keletkező hatások, tapasztalatok, ismeretek feldolgozásához, továbbá a stresszel való adaptív megküzdési stratégiák kialakításához, valamint a reproduktivitást befolyásoló egészségmagatartás-változók közvetlen vagy közvetett módosításához. Orv Hetil. 2018; 159(31): 1262–1268. | Abstract: In recent decades, the incidence of male infertility has been increasing continuously both worldwide and in Hungary and is becoming a more and more central issue. Millions of men at the reproductive age are affected by male infertility. In addition to the known organic reasons, many life-style and environmental factors can be expected to contribute to this. The biopsychosocial theoretical model of infertility allows us to interpret the lack of fertility not only from the medical point of view, but also as a psychosocial phenomenon. Men’s coping strategies, health information seeking habits, and knowledge of infertility are similar to women’s, but there are several different points in their responses given to the problem. So medical, nursing and other health professionals dealing with infertile male patients should devote special and high attention to patients’ conducting and paramedical counselling as supportive therapy. Within the framework of this – besides giving information – the individual support contributes to the elaboration of information, arising effects and experiences, furthermore to the developement of adaptive coping strategies for stress, and to the modification of direct or indirect changes in health behavior affecting reproductive health during the treatment period. Orv Hetil. 2018; 159(31): 1262–1268

A stroma szerepe a tumorok kialakulásában és progressziójában

Absztrakt Az elmúlt évtizedben egyre nagyobb figyelem helyeződött arra, hogy rákos megbetegedések során a tumorok nem csupán a kórosan osztódó, mutációkat hordozó sejtekből állnak, hanem valójában komplex „szövetnek” tekinthetők. Ugyanis a folyamatban elengedhetetlenül fontos szerepet játszanak a tumorsejteket körülvevő egyéb szöveti sejtek is, hiszen segítő mikrokörnyezet nélkül a tumor nem lenne képes kialakulni és fejlődni. A következő rövid összefoglaló bemutatja, hogyan befolyásolják a stromasejtek a tumor kialakulását, fejlődését, milyen szerepet játszik a gyulladás a tumor progressziójában, miként segíthetik a hypoxiás állapotok feloldására formálódó új erezet kialakulását a tumorban jellemzően jelen lévő egészséges testi sejtek. Bemutatásra kerülnek azok a főbb mechanizmusok is, amelyek során a stromasejtek segítségével a rákos sejtek elkerülik az immunrendszer tumorpusztító hatásait. A stroma rendkívül komplexen hozzájárul a daganatos sejtek invazív magatartásához, intravasatiójához és az áttétképzéshez. Végezetül szó esik néhány lehetséges terápiás lehetőségről, amelyek a stromát, annak tumorsegítő mechanizmusait célozva hatékony megoldást jelenthetnek a rákos megbetegedésekkel szemben. Orv. Hetil., 2015, 156(45), 1816–1823

Impaired proteasomal degradation enhances autophagy via hypoxia signaling in Drosophila.

BACKGROUND Two pathways are responsible for the majority of regulated protein catabolism in eukaryotic cells: the ubiquitin-proteasome system (UPS) and lysosomal self-degradation through autophagy. Both processes are necessary for cellular homeostasis by ensuring continuous turnover and quality control of most intracellular proteins. Recent studies established that both UPS and autophagy are capable of selectively eliminating ubiquitinated proteins and that autophagy may partially compensate for the lack of proteasomal degradation, but the molecular links between these pathways are poorly characterized. RESULTS Here we show that autophagy is enhanced by the silencing of genes encoding various proteasome subunits (α, β or regulatory) in larval fat body cells. Proteasome inactivation induces canonical autophagy, as it depends on core autophagy genes Atg1, Vps34, Atg9, Atg4 and Atg12. Large-scale accumulation of aggregates containing p62 and ubiquitinated proteins is observed in proteasome RNAi cells. Importantly, overexpressed Atg8a reporters are captured into the cytoplasmic aggregates, but these do not represent autophagosomes. Loss of p62 does not block autophagy upregulation upon proteasome impairment, suggesting that compensatory autophagy is not simply due to the buildup of excess cargo. One of the best characterized substrates of UPS is the α subunit of hypoxia-inducible transcription factor 1 (HIF-1α), which is continuously degraded by the proteasome during normoxic conditions. Hypoxia is a known trigger of autophagy in mammalian cells, and we show that genetic activation of hypoxia signaling also induces autophagy in Drosophila. Moreover, we find that proteasome inactivation-induced autophagy requires sima, the Drosophila ortholog of HIF-1α. CONCLUSIONS We have characterized proteasome inactivation- and hypoxia signaling-induced autophagy in the commonly used larval Drosophila fat body model. Activation of both autophagy and hypoxia signaling was implicated in various cancers, and mutations affecting genes encoding UPS enzymes have recently been suggested to cause renal cancer. Our studies identify a novel genetic link that may play an important role in that context, as HIF-1α/sima may contribute to upregulation of autophagy by impaired proteasomal activity

Drosophila Atg16 promotes enteroendocrine cell differentiation via regulation of intestinal Slit/Robo signaling

Genetic variations of Atg16L1, Slit and Rab19 predispose to the development of inflammatory bowel disease (IBD), but the relationship of these mutations is unclear. Here we show that in Drosophila guts lacking the WD40 domain of Atg16, pre-enteroendocrine cells (pre-EEs) accumulate that fail to differentiate into properly functioning secretory EEs. Mechanistically, loss of Atg16 or its binding partner Rab19 impairs Slit production, which normally inhibits EE generation by activating Robo signaling in stem cells. Importantly, loss of Atg16 or decreased Slit/Robo signaling trigger an intestinal inflammatory response. Surprisingly, analysis of Rab19 and domain-specific Atg16 mutants indicates that their stem cell niche regulatory function is independent of autophagy. Our study reveals how mutations in these different genes may contribute to IBD

A Transzlációszabályozás Kutatócsoport munkája a Szegedi Tudományegyetemen

A Transzlációszabályozás Kutatócsoport két éve alakult a Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszéken Dr. Villányi Zoltán egyetemi adjunktus vezetésével. Kutatásaink célkeresztjében egy újonnan felfedezett sejtalkotó, az asszembliszóma áll. Az asszembliszómák riboszómákat tartalmaznak, belőlük kilógó félkész fehérjékkel. Mivel ezek a fehérjék még nem nyerték el végső alakjukat, ezért funkciójukat sem, születőben lévő fehérjéknek, szaknyelven naszcens fehérjéknek hívjuk őket. Az asszembliszómák legfőbb funkciója, hogy a bennük lévő géntermékeket védjék a sejtek riboszóma-minőségellenőrzési rendszere elöl, mely a transzlációban elakadt riboszómák felszabadításáért felel. Az asszembliszómák jelentőségéről eddigi ismereteink, a proteaszóma, azaz a sejtek fehérjebontásért felelős komplexének két alegysége, az Rpt1 és Rpt2 (Regulatory particle triple A 1 és 2) fehérjéinek egymás közelében megvalósuló fehérjeszintézisére korlátozódtak. Az asszembliszómák a nevüket erről a folyamatról kapták, hogy bennük a proteaszóma szóban forgó két szomszédos fehérjéje képződésük közben szerelődik össze. A tanszékünkön elért eredmények igazolták, hogy az asszembliszómák jelentősége ezen a proteaszóma összeszerelési lépésen jócskán túlmutat. Olyan géntermékekre bukkantunk bennük, amik, ha kifejeződnek stresszhatás nélkül, károsak, mert akkor is a DNS javításába kezdenek, ha arra nincs szükség. Ugyanakkor félkész állapotban, az asszembliszómákban tárolva probléma nélkül képesek gyorsan reagálni, és javítani a DNS károsító hatások által okozott hibákat, hiszen, hogy funkciójukat elnyerve bevetésre kerülhessenek, csak megkezdett képződésüket kell befejezni a riboszómákon. Ez azért fontos, mert a DNS károsodás akár a hibajavításban szerepet játszó géneket is érintheti, ráadásul stresszhelyzetben a gének átírása és a fehérjeszintézis kezdeti lépései egyaránt általános gátlás alá kerülhetnek. Ez az írás kutatócsoportunk eddigi eredményeit és kutatási stratégiáit foglalja össze

Retinoid X receptor suppresses a metastasis-promoting transcriptional program in myeloid cells via a ligand-insensitive mechanism

K

Chronic kidney disease may evoke anxiety by altering CRH expression in the amygdala and tryptophan metabolism in rats

Chronic kidney disease (CKD) is associated with anxiety; however, its exact mechanism is not well understood. Therefore, the aim of the present study was to assess the effect of moderate CKD on anxiety in rats. 5/6 nephrectomy was performed in male Wistar rats. 7 weeks after, anxiety-like behavior was assessed by elevated plus maze (EPM), open field (OF), and marble burying (MB) tests. At weeks 8 and 9, urinalysis was performed, and blood and amygdala samples were collected, respectively. In the amygdala, the gene expression of Avp and the gene and protein expression of Crh , Crhr1 , and Crhr2 were analyzed. Furthermore, the plasma concentration of corticosterone, uremic toxins, and tryptophan metabolites was measured by UHPLC-MS/MS. Laboratory tests confirmed the development of CKD. In the CKD group, the closed arm time increased; the central time and the total number of entries decreased in the EPM. There was a reduction in rearing, central distance and time in the OF, and fewer interactions with marbles were detected during MB. CKD evoked an upregulation of gene expression of Crh , Crhr1 , and Crhr2 , but not Avp , in the amygdala. However, there was no alteration in protein expression. In the CKD group, plasma concentrations of p-cresyl-sulfate, indoxyl-sulfate, kynurenine, kynurenic acid, 3-hydroxykynurenine, anthranilic acid, xanthurenic acid, 5-hydroxyindoleacetic acid, picolinic acid, and quinolinic acid increased. However, the levels of tryptophan, tryptamine, 5-hydroxytryptophan, serotonin, and tyrosine decreased. In conclusion, moderate CKD evoked anxiety-like behavior that might be mediated by the accumulation of uremic toxins and metabolites of the kynurenine pathway, but the contribution of the amygdalar CRH system to the development of anxiety seems to be negligible at this stage

Transglutaminase 2 associated with PI3K and PTEN in a membrane-bound signalosome platform blunts cell death

Atypically expressed transglutaminase 2 (TG2) has been identified as a poor prognostic factor in a variety of cancers. In this study, we evaluated the contribution of TG2 to the prolonged cell survival of differentiated acute promyelocytic leukaemia (APL) cells in response to the standard treatment with combined retinoic acid (ATRA) and arsenic trioxide (ATO). We report that one advantage of ATRA + ATO treatment compared to ATRA alone diminishes the amount of activated and non-activated CD11b/CD18 and CD11c/CD18 cell surface integrin receptors. These changes suppress ATRA-induced TG2 docking on the cytosolic part of CD18 β2-integrin subunits and reduce cell survival. In addition, TG2 overexpresses and hyperactivates the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), phospho-AKT S473, and phospho-mTOR S2481 signalling axis. mTORC2 acts as a functional switch between cell survival and death by promoting the full activation of AKT. We show that TG2 presumably triggers the formation of a signalosome platform, hyperactivates downstream mTORC2-AKT signalling, which in turn phosphorylates and inhibits the activity of FOXO3, a key pro-apoptotic transcription factor. In contrast, the absence of TG2 restores basic phospho-mTOR S2481, phospho-AKT S473, PI3K, and PTEN expression and activity, thereby sensitising APL cells to ATO-induced cell death. We conclude, that atypically expressed TG2 may serve as a hub, facilitating signal transduction via signalosome formation by the CD18 subunit with both PI3K hyperactivation and PTEN inactivation through the PI3K-PTEN cycle in ATRA-treated APL cells