Tumor budding in colorectal cancers

Le « tumor budding » est défini comme la présence, au niveau du front d’invasion de la tumeur, de cellules isolées ou groupées en petits amas de 5 cellules tumorales au maximum se détachant du reste de la tumeur. On peut traduire en français ce terme par celui de bourgeonnement tumoral, mais nous emploierons dans cette mise au point le terme anglais consacré dans la littérature. Cette caractéristique morphologique, qui s’observe dans un grand nombre de cancers colorectaux (CCR), est considérée comme la traduction morphologique du phénomène de transition épithéliomésenchymateuse (TEM), étape-clé dans le processus d’invasion tumorale et dans la dissémination métastatique. Au cours de ces dernières années, le « tumor budding » est clairement apparu comme un facteur pronostique péjoratif dans le CCR, en particulier le CCR de stade II (i.e. sans métastase ganglionnaire), raison pour laquelle l’Union Internationale Contre le Cancer (UICC), dans sa dernière version, a proposé d’inclure ce critère pour porter l’indication d’un traitement adjuvant. Cependant, il apparaît que les méthodes de détermination et de quantification du « tumor budding » varient considérablement d’une étude l’autre. C’est pourquoi un effort important doit être fait dans ce sens, de la part des pathologistes, avant d’inclure ce critère dans la décision thérapeutique pour les malades atteints de CCR.“Tumor budding” is defined by the presence, at the invasive tumor front, of isolated neoplastic cells or clusters of up to 5 neoplastic cells, detaching from the rest of the tumor. The term “tumor budding” is also used in French. This morphological feature, which is observed in a large number of colorectal cancers (CRC), is closely related to the epithelial-mesenchymal transition (EMT), a key component of the tumoral invasion process and of metastatic scattering. During the past years, strong, consistent evidence shows that “tumor budding” is an adverse prognostic factor, mostly in stage II CRC (i.e. without lymph node metastasis). That is why the International Union against Cancer (UICC) in its last version suggested to include this criteria for the management of adjuvant chemotherapy. Nevertheless, the scoring systems of “tumor budding” are still lacking standardization and inter-observer reproducibility. Consensus has to be reached by pathologists before this feature can be implemented as part of the therapeutic decisionmaking

MiRNA Genes Constitute New Targets for Microsatellite Instability in Colorectal Cancer

Mismatch repair-deficient colorectal cancers (CRC) display widespread instability at DNA microsatellite sequences (MSI). Although MSI has been reported to commonly occur at coding repeats, leading to alterations in the function of a number of genes encoding cancer-related proteins, nothing is known about the putative impact of this process on non-coding microRNAs. In miRbase V15, we identified very few human microRNA genes with mono- or di-nucleotide repeats (n = 27). A mutational analysis of these sequences in a large series of MSI CRC cell lines and primary tumors underscored instability in 15 of the 24 microRNA genes successfully studied at variable frequencies ranging from 2.5% to 100%. Following a maximum likelihood statistical method, microRNA genes were separated into two groups that differed significantly in their mutation frequencies and in their tendency to represent mutations that may or may not be under selective pressures during MSI tumoral progression. The first group included 21 genes that displayed no or few mutations in CRC. The second group contained three genes, i.e., hsa-mir-1273c, hsa-mir-1303 and hsa-mir-567, with frequent (≥80%) and sometimes bi-allelic mutations in MSI tumors. For the only one expressed in colonic tissues, hsa-mir-1303, no direct link was found between the presence or not of mono- or bi-allelic alterations and the levels of mature miR expression in MSI cell lines, as determined by sequencing and quantitative PCR respectively. Overall, our results provide evidence that DNA repeats contained in human miRNA genes are relatively rare and preserved from mutations due to MSI in MMR-deficient cancer cells. Functional studies are now required to conclude whether mutated miRNAs, and especially the miR-1303, might have a role in MSI tumorigenesis

Aspects anatomopathologiques des lésions précancéreuses survenant dans le cadre des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)

Les malades atteints de rectocolite hémorragique et de maladie de Crohn présentent un risque accru de développer un cancer colorectal (CCR). Ces cancers compliquant une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) sont précédés d’une lésion précancéreuse, la dysplasie (ou néoplasie intra-épithéliale), qui offre la possibilité d’un traitement préventif. En dépit des limites de la surveillance coloscopique, la dysplasie reste le meilleur marqueur de la prise en charge du risque de CCR dans le cadre des MICI. A la différence des adénomes qui précèdent les CCR sporadiques, la dysplasie survenant dans un contexte de MICI a pour particularité d’être très hétérogène d’un point de vue macroscopique et histologique. Or, la bonne connaissance de ces lésions est indispensable pour une prise en charge optimale de ces malades, le type de dysplasie diagnostiquée conditionnant une prise en charge différente

Oncogenèse des cancers colorectaux (CCR) au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI)

Les maladies inflammatoires chroniques de l intestin (MICI), qui comprennent la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC), se compliquent de cancers colorectaux (CCR). Les CCR sont précédés d une lésion précancéreuse, la dysplasie. Contrairement à la cancérogenèse colorectale sporadique, les mécanismes moléculaires et les altérations génétiques sous-tendant la cancérogenèse colorectale compliquant les MICI sont mal connus. De plus, les données existant dans la littérature concernent essentiellement la RCH. L objectif de cette thèse a été de mieux caractériser, d un point de vue anatomo-pathologique et moléculaire, les néoplasies intestinales compliquant les MICI. Nous avons observé des fréquences respectives de la dysplasie adjacente et de la dysplasie à distance des CCR identiques dans la MC et dans la RCH. Nous avons montré que le phénotype d instabilité des microsatellites (MSI), dû à des altérations des gènes de réparation de mésappariement des bases (gènes MMR), était impliqué dans une fraction significative de ces néoplasies. Les mécanismes sous-tendant la déficience MMR dans ce contexte étaient différents de ceux observés dans les tumeurs MSI sporadiques et semblaient plus proches de ceux observés dans les tumeurs MSI héréditaires. En revanche, les mécanismes de progression tumorale semblaient identiques à ceux des autres tumeurs MSI. Enfin, nous avons montré qu un défaut de champ impliquant la MGMT (O6 méthylguanine-DNA méthyltransférase), un gène de réparation n appartenant pas au système MMR, pourrait être une étape initiatrice-clé intervenant avant la déficience MMR dans les CCR MSI (sporadiques, héréditaires et compliquant une MICI).Inflammatory bowel disease (IBD), both ulcerative colitis (UC) and Crohn s disease (CD), face an increased risk of colorectal cancer (CRC). CRC develop from a precursor lesion, dysplasia. In contrast to sporadic colorectal carcinogenesis, less is known about molecular mechanisms and genetic alterations underlying colorectal carcinogenesis complicating IBD. Moreover, most data in the literature are focused on UC. The aim of this work was to better characterize intestinal neoplasias complicating IBD from a pathological and molecular point of view. We observed similar frequencies of dysplasia adjacent to and distant from CRC in both CD and UC. We showed that the microsatellite instability (MSI) phenotype, a phenotype due to mismatch repair (MMR) genes defects, was involved in a significant part of these neoplasias. The mechanisms underlying MMR deficiency in the setting of IBD were different from those in sporadic MSI CRC and seemed to be more related to those observed in hereditary MSI CRC. In contrast, the mechanisms of tumoral progression seemed to be similar to those of other MSI tumors. At least, we showed that MGMT (O6 methylguanine-DNA methyltransferase) field defect, a repair gene not belonging to the MMR system, may be a crucial initiating step prior to MMR deficiency in the development of MSI CRC arising in different clinical contexts (sporadic, inherited, and IBD-associated CRC).PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Etude du profil d'expression protéique des cancers coliques de stade II et III par technique de Tissue microarray (impact sur la récidive après chirurgie)

PARIS6-Bibl. St Antoine CHU (751122104) / SudocSudocFranceF

Primary Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Metastatic Colorectal Cancer—Beyond the Misdiagnosis—In Reply

International audienceNo abstract availabl

Epidemiology, Risk Factors and Diagnosis of Small Bowel Adenocarcinoma

Adenocarcinomas of the small intestine are rare tumors but their incidence is increasing. There is a slight male predominance. The median age at diagnosis is the 6th decade. The most frequent primary location is the duodenum. There is no clearly identified environmental risk factor, but adenocarcinomas of the small intestine are associated in almost 20% of cases with predisposing diseases (Crohn’s disease, Lynch syndrome, familial adenomatous polyposis, Peutz–Jeghers syndrome and celiac disease)

L’autopsie de Napoléon Bonaparte. Mise au point anatomo-pathologique pour le bicentenaire de la mort de Napoléon Ier sur l’île de Sainte-Hélène en 1821

International audienceNapoleon Bonaparte died on 5 May 1821 on the island of St Helena after almost six years of exile. The next day, Dr Francesco Antommarchi, a Corsican doctor chosen by the Bonaparte family to treat the exiled emperor, performed the autopsy in the presence of sixteen people, including seven British doctors. Two hundred years after the event of 6 May 1821, the cause of Napoleon's death is still a mystery. Various hypotheses, such as arsenic intoxication, cardiac arrhythmia or, more recently, anaemia caused by gastrointestinal haemorrhage associated with chronic gastritis, have been put forward in the medical-historical literature. The main reasons for all these debates and misunderstandings are the presence of several autopsy reports, their often unscientific interpretation, as well as a certain taste for mystery. However, from a scientific point of view, the question arises as to whether autopsy reports are really conclusive as to the real cause of death. Thus, on the occasion of the bicentenary of Napoleon I's death in St. Helena, an international group of anatomo-pathologists specialising in digestive pathology set themselves the goal of analysing Napoleon I's autopsy reports according to their level of medical evidence (high, moderate and low). The autopsy reports of 1821 support the hypothesis of advanced malignant neoplasia of the stomach associated with gastric haemorrhage as the immediate cause of Napoleon I's death on 5 May 1821.Napoléon Bonaparte est mort le 5 mai 1821 sur l’île de Sainte-Hélène après presque six années d’exil. Le lendemain, le docteur Francesco Antommarchi, médecin corse choisi par la famille Bonaparte pour soigner l’empereur exilé, procéda à l’autopsie en présence de seize personnes, dont sept médecins britanniques. Deux cents ans après cet événement du 6 mai 1821, des mystères entourent encore la cause de la mort de Napoléon. Différentes hypothèses, telle qu’une intoxication à l’arsenic, une arythmie cardiaque ou, plus récemment, une anémie causée par une hémorragie gastro-intestinale associée à une gastrite chronique, ont été avancées dans la littérature médico-historique. Les principales raisons de tous ces débats et malentendus sont la présence de plusieurs rapports d’autopsie, de leur interprétation souvent peu scientifique, de même qu’un certain goût pour le mystère. Toutefois, d’un point de vue scientifique, la question de savoir si les rapports d’autopsie permettent vraiment de conclure quant à la cause réelle du décès se pose. Ainsi, à l’occasion du bicentenaire de la mort de Napoléon 1er à Sainte Hélène, un groupe international d’anatomo-pathologistes spécialisés en pathologie digestive s’est donné pour objectif d’analyser les rapports d’autopsie de Napoléon 1er selon leur niveau d’évidence médicale (élevé, modéré et faible). Les rapports d’autopsie de 1821 sont en faveur de l’hypothèse d’une néoplasie maligne avancée de l’estomac associée à une hémorragie gastrique comme cause immédiate de la mort de Napoléon Ier le 5 mai 1821

The gastric disease of Napoleon Bonaparte: brief report for the bicentenary of Napoleon’s death on St. Helena in 1821

Item does not contain fulltextAfter the defeat at the battle of Waterloo on June 18, 1815, Napoleon Bonaparte was sent into exile to the Island of St. Helena where he died 6 years later on May 5, 1821. One day after his death, Napoleon's personal physician, Dr. Francesco Antommarchi, performed the autopsy in the presence of Napoleon's exile companions and the British medical doctors. Two hundred years later, mysteries still surround the cause of his death and different hypotheses have been postulated in the medical and historical literature. The main reasons seem to be the presence of several autopsy reports, their interpretation and perhaps the greed for thrill and mystery. Therefore, for the bicentenary of Napoleon's death, an international consortium of gastrointestinal pathologists assembled to analyse Napoleon's autopsy reports based on the level of medical evidence and to investigate if the autopsy reports really do not allow a final statement

Instabilité des microsatellites et cancer: De l’instabilité du génome à la médecine personnalisée

International audienceThe human tumor phenotype referred to as MSI (Microsatellite Instability) is associated with inactivating alterations in MMR genes (Mismatch Repair). MSI was first observed in inherited malignancies associated with Lynch syndrome and later in sporadic colon, gastric and endometrial cancers. MSI tumors develop through a distinctive molecular pathway characterized by genetic instability in numerous microsatellite DNA repeat sequences throughout the genome. In this article, french researchers and physicians who have been recently awarded by the Fondation de France (Jean and Madeleine Schaeverbeke prize) make a sum of their activity in the MSI cancer field for more than 20 years. Their findings have greatly contributed to increase our knowledge of this original cancer model, laying the foundation for a personalized medicine of MSI tumors