Kvantkemiska studier av modifierade Zn(II)-kelatorer för mediciniska ändamål

Mobile zinc is involved in the pathogenesis of several fatal neurodegenerative diseases, such as amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer's disease, and Parkinson's disease. Design of novel Zn(II) chelators is a promising research field in the development of new medical treatments for these diseases. However, depletion of zinc using a high affinity chelator can lead to cell death. The Zn(II) chelator N,N,N',N'-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine (TPEN) can reverse some zinc related pathologies, but its high zinc affinity makes it unsuitable for use as a medical treatment. In this thesis, calculations at the density functional theory (DFT) level have been performed on TPEN and TPEN derivatives. The aim was to suggest modifications in the molecular structure which lower the zinc affinity of the chelator to a less toxic level, and which therefore could potentially lead to new medical therapies for neurodegenerative diseases. A further aim was to develop a computational protocol that is suitable for studies and in silico design of Zn(II) chelators. The results show that DFT methods, which include a correction for dispersion forces and which treat the solvent implicitly, can yield free energies for ligand exchange reactions which agree well with experimental data. The employed computational methodology is also suitable for similar studies involving other metals. The zinc affinity of TPEN can be lowered by substituting hydrogens on its pyridyl rings with electron-attracting groups. Substitution with weakly electron-donating groups can also lower the zinc affinity, provided that it results in a conformational change which stabilises the free chelator. Substitution of carbon atoms with nitrogens on the pyridyl rings also lowers the zinc affinity. The computational methodology needs improvement if one wishes to address more complicated problems, such as studies of complexation energies for chelators with varying denticities, in which solvent molecules may play a more significant role as one of the ligands.Fria zinkjoner spelar en patologisk roll i flera dödliga neurodegenerativa sjukdomar såsom amyotrofisk lateralskleros, Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom. Konstruktion av Zn(II)-kelatorer är en lovande forskningsinriktning vid utveckling av läkemedel mot dessa sjukdomar. En kelator kan dock förorsaka celldöd om dess zinkaffinitet är för hög. N,N,N',N'-tetrakis(2-pyridylmetyl)etylendiamin (TPEN) är en Zn(II)-kelator som kan motverka zinkrelaterade patologier, men dess höga zinkaffinitet utesluter användning av TPEN som läkemedel. I denna avhandling har densitetsfunktionalteoretiska (DFT) beräkningar utförts på TPEN och TPEN-derivat. Målet var att föreslå modifieringar av molekylstrukturen som sänker kelatorns zinkaffinitet till en mindre giftig nivå och som kunde därmed leda till nya läkemedel mot neurodegenerativa tillstånd. Ett ytterligare mål var att utveckla ett beräkningsprotokoll för studier och in silico -konstruktion av Zn(II)-kelatorer. Resultaten tyder på att dispersionskorrigerad DFT som beaktar lösningsmedlet implicit kan ge reaktionsenergier för ligandutbytesreaktioner som stämmer väl överens med experimentella data. Den använda beräkningskemiska metodiken är även lämplig för liknande studier av andra metaller. TPEN:s zinkaffinitet kan sänkas genom att ersätta väten hos kelatorns pyridylringar med elektronattraherande grupper. Även svagt elektrondonerande grupper kan sänka zinkaffiniteten om det förorsakar en konformationsförändring som stabiliserar den fria kelatorn. Genom att ersätta pyridylringarnas kolatomer med kväven kan man också sänka TPEN:s zinkaffinitet. Beräkningsmetodologin borde förbättras i fall man vill tackla mera komplicerade problem såsom studier av komplexeringsenergier för kelatorer med olika denticiteter då lösningsmedelsmolekyler kan spela en mera central roll som en av liganderna

Absorption shifts of diastereotopically ligated chlorophyll dimers of photosystem I

The light-harvesting chlorophyll (Chl) molecules of photosynthetic systems form the basis for light-driven energy conversion. In biological environments, the Chl chromophores occur in two distinct diastereotopic configurations, where the alpha and beta configurations have a magnesium-ligating histidine residue and a 17-propionic acid moiety on the opposite side or on the same side of the Chl ring, respectively. Although beta-ligated Chl dimers occupy conserved positions around the reaction center of photosystem I (PSI), the functional relevance of the alpha/beta configuration of the ligation is poorly understood. We employ here correlated ab initio calculations using the algebraic-diagrammatic construction through second order (ADC(2)) and the approximate second-order coupled cluster (CC2) methods in combination with the reduced virtual space (RVS) approach in studies of the intrinsic excited-state properties of alpha-ligated and beta-ligated Chl dimers of PSI. Our ab initio calculations suggest that the absorption of the alpha-ligated reaction-center Chl dimer of PSI is redshifted by 0.13-0.14 eV in comparison to the beta-ligated dimers due to combined excitonic coupling and strain effects. We also show that time-dependent density functional theory (TDDFT) calculations using range-separated density functionals underestimate the absorption shift between the alpha- and beta-ligated dimers. Our findings may provide a molecular starting point for understanding the energy flow in natural photosynthetic systems, as well as a blueprint for developing new molecules that convert sunlight into other forms of energy.Peer reviewe

Energetics and dynamics of a light-driven sodium-pumping rhodopsin

The conversion of light energy into ion gradients across biological membranes is one of the most fundamental reactions in primary biological energy transduction. Recently, the structure of the first light-activated Na+ pump, Krokinobacter eikastus rhodopsin 2 (KR2), was resolved at atomic resolution [Kato HE, et al. (2015) Nature 521: 48-53]. To elucidate its molecular mechanism for Na+ pumping, we perform here extensive classical and quantum molecular dynamics (MD) simulations of transient photocycle states. Our simulations show how the dynamics of key residues regulate water and ion access between the bulk and the buried light-triggered retinal site. We identify putative Na+ binding sites and show how protonation and conformational changes gate the ion through these sites toward the extracellular side. We further show by correlated ab initio quantum chemical calculations that the obtained putative photocycle intermediates are in close agreement with experimental transient optical spectroscopic data. The combined results of the ion translocation and gating mechanisms in KR2 may provide a basis for the rational design of novel light-driven ion pumps with optogenetic applications.Peer reviewe

Insights into distinct signaling profiles of the µOR activated by diverse agonists

Drugs targeting the μ-opioid receptor (μOR) are the most effective analgesics available but are also associated with fatal respiratory depression through a pathway that remains unclear. Here we investigated the mechanistic basis of action of lofentanil (LFT) and mitragynine pseudoindoxyl (MP), two μOR agonists with different safety profiles. LFT, one of the most lethal opioids, and MP, a kratom plant derivative with reduced respiratory depression in animal studies, exhibited markedly different efficacy profiles for G protein subtype activation and β-arrestin recruitment. Cryo-EM structures of μOR-Gi1 complex with MP (2.5 Å) and LFT (3.2 Å) revealed that the two ligands engage distinct subpockets, and molecular dynamics simulations showed additional differences in the binding site that promote distinct active-state conformations on the intracellular side of the receptor where G proteins and β-arrestins bind. These observations highlight how drugs engaging different parts of the μOR orthosteric pocket can lead to distinct signaling outcomes

Signaling snapshots of a serotonin receptor activated by the prototypical psychedelic LSD

Serotonin (5-hydroxytryptamine [5-HT]) 5-HT2-family receptors represent essential targets for lysergic acid diethylamide (LSD) and all other psychedelic drugs. Although the primary psychedelic drug effects are mediated by the 5-HT2A serotonin receptor (HTR2A), the 5-HT2B serotonin receptor (HTR2B) has been used as a model receptor to study the activation mechanisms of psychedelic drugs due to its high expression and similarity to HTR2A. In this study, we determined the cryo-EM structures of LSD-bound HTR2B in the transducer-free, Gq-protein-coupled, and β-arrestin-1-coupled states. These structures provide distinct signaling snapshots of LSD's action, ranging from the transducer-free, partially active state to the transducer-coupled, fully active states. Insights from this study will both provide comprehensive molecular insights into the signaling mechanisms of the prototypical psychedelic LSD and accelerate the discovery of novel psychedelic drugs

Hälsofrämjande förändringsarbete inom äldreomsorgen : - äldres berättelser till angelägenhet till förändringsarbete

Syftet med masterarbetet är att identifiera och diskutera utvecklingsbehov för ett hälsofrämjande förändringsarbete. Detta sker genom att identifiera och förstå äldres egna känsla av ohälsa och mindre meningsfull vardag. Arbetet strävar efter att identifiera behovet för förändring på servicehem och genom den autentiska bilden som ges via de äldres berättelser eftersträva en känsla av nödvändighet för förändringsarbete. För masterarbetet användes en bland metod bestående av tre delar. En kartläggning av invånarnas subjektiva uppfattning av meningsfullhet gjordes med hjälp av Aaron Antonovskys utvecklade KASAM- frågeformulär. Detta följdes upp av en intervju med de invånare som upplever meningslöshet i vardagen enligt KASAM- frågeformuläret. Det transkriberade materialet från intervjuerna innehållsanalyserades på ett deduktivt sätt. Slutligen presenterades resultatet av den deduktivt innehållsanalyserade materialet till vårdpersonalen som följdes av den berättande dialogen. Som teoretisk referensram för arbetet användes John Kotters teori om förändringsprocessen. Eftersom en förändringsprocess kräver flertal år, togs det endast fasta på det första steget, känslan av nödvändighet för förändring. Resultatet visade att sju invånare (av allt som allt 18) upplever meningslöshet i vardagen enligt KASAM- frågeformuläret. Fem invånare intervjuades. Den deduktiva innehållsanalysen lyfte fram sex teman med sammanlagt 19 kategorier. De tre mest frekvent förekommande teman var personliga aspekter, det sociala livet och vardagen. De tre mest frekvent förekommande kategorier som lyftes fram av invånarna var initiativförmågan, betydelsen av anhöriga och sysselsättning. Kategorier med citat från intervjuerna presenterades för vårdare. Den berättande dialogen väckte en del insikter hos vårdarna men dessa är svåra att bevisa att de framskrider till direkta handlingar under den tidsram som användes för masterarbetet. Utifrån den berättande dialogen lyftes dock fram och utvecklades ett veckoschema för att klargöra veckans program samt betydelsen av samvaro och bristande i initiativförmågan hos invånarna konstaterades starkt.Opinnäytetyön tarkoitus on osoittaa asukkaiden kokeman tarkoituksellisuuden tärkeys palvelutalossa työskentelevälle hoitohenkilökunnalle. Tätä varten käytettiin tässä työssä monimenetelmä, joka koostuu kolmesta eri menetelmästä. Aaron Antonovskyn kehittämää SOC-kyselyä käytettiin kartoittamaan palvelutalon asukkaiden subjektiivinen tuntemus omasta tarkoituksellisuudesta. Asukkaita, joilla oli alhaiset pisteet SOC-kyselyn tarkoituksellisuutta käsittelevässä osuudessa, haastatteltiin. Aineisto haastatteluista sisällysanalysoitiin deduktiivisesti. Lopuksi tulokset deduktiivisesti tehdystä sisällysanalysoidusta aineistosta esiteltiin hoitohenkilökunnalle, jonka jälkeen koko henkilökunta suoritti yhdessä tarinadialogin. Teoreettisenä viitekehyksenä toimi John Kotterin teoria muutosprosessista. Koska muutosprosessi voi helposti viedä monta vuotta, päätyi tähän työhön ainoastaan ensimmäinen askel, joka kehittää tunteen tarpeellisuudesta. Yhteensä suoritettiin 18 SOC- kyselyä, joista osoittivat että seitsemän asukasta sai SOC-kyselyssä matalat pisteet tarkoituksellisuudessa. Näistä, viisi asukasta haastateltiin. Kuusi teemaa ja yhteensä 19 kategoriaa nousivat esille deduktiivisessä sisällysanalyysissä. Kolme useimmiten esiintyvää teemaa olivat henkilökohtaiset tekijät, sosiaalielämä ja arkipäivä. Kolme useimmiten esiintyvää kategoriaa olivat aloitteellisuus, omaisten tärkeys ja ajanviete. Kategoriat ja sitaatit esiteltiin hoitohenkilökunnalle kokouksessa. Tarinadialogi herätti joitakin tuntemuksia hoitohenkilökunnassa, mutta on vaikeaa todeta jos ne edistyvät sanoista tekoihin johtuen työssä käytettyyn aikaväliin. Tarinadialogin kautta kehitettiin kuitenkin viikkoaikataulu selkeyttämään viikon ohjelmaa. Lisäksi yhdessäolon tärkeys sekä aloitteellisuuden puute nousi vahvasti esille.The aim of this master's thesis is to raise awareness in the healthcare professionals of a residential care home about the significance of meaningfulness in the everyday life of the elderly. Insight is achieved using a mixed method approach consisting of three parts. First, a survey is conducted to gather the residents' subjective perception of meaningfulness through Aaron Antonovsky's SOC questionnaire. Second, those residents who experienced meaninglessness in everyday life according to the SOC questionnaire were interviewed. Finally, the material from the interviews was deductively content-analyzed and presented to healthcare professionals followed by the story dialogue. As a theoretical reference framework for this thesis, John Kotter's theory of the change process was used. Since a change process requires several years, the focus in this thesis is only on the first step, the sense of necessity for change. The results show that seven of eighteen residents experienced meaninglessness in everyday life according to the SOC questionnaire. Furthermore, five residents were interviewed. The deductive analysis showed six themes and all in all 19 categories. The most frequent themes were personal aspects, social life and everyday life. The most frequent categories were being capable of initiativ, importance of relatives and occupation. Categories with quotes from the interviews were presented to the healthcare professionals. The story dialogue raised some insights for the professionals, but noticeable is that advancement of the insights which was awoken is difficult to prove to proceed into actions in the timeframe used for this master's thesis. However, based on the story dialogue, a weekly schedule was achieved, the lack of initiative among the residents and the importance of social interaction was highly noticed

Sampling - is it illegal? : The effects of copyright on sample-based music

Syftet till arbetet var att granska hur den finska upphovsrättslagen ser på samplebaserad musik. Arbetet skrevs på engelska eftersom frågan är internationell och finska lagarna har för det mesta synkroniserats med EU-lagstiftning. I examensarbetet granskades hurudant skydd Upphovsrättslagen ger åt musikaliska verk, och vilka rättigheter den ger upphovsägaren. Frågeställningarna i arbetet var: Under vilka omständigheter kan man sampla lagligt? Hur tillställer sig Upphovsrätten gentemot sampling? Finns det något sätt att kringå de moraliska rättigheterna? Slutsatserna för arbetet blev att sampling trots allt är svårt att försvara med lagstiftning och att etiska och politiska argument är de enda man kan argumentera med i frågan om sampling. Ändamålet till examensarbet nåddes inte, och en kompromiss var inte heller möjlig. Det musikprojekt som medkom med examensarbetet är olagligt men blev ett mycket bra exempel på vilka problemen med sampling är med tanke på upphovsrättslagen.The purpose of this bachelor’s thesis was to study how the Finnish Copyright Act sees samplebased music. The thesis was written in English because the question is an international one, and Finnish Law has been made compatible to EU law. The thesis investigated what protection the Copyright Act grants to works and what rights it gives to authors. The thesis asked the following questions; how does the Copyright Act relate to sampling? When is it legal to sample? And is it possible ... and is it possible to circumvent the moral rights provided by copyright law? The final conclusions of this thesis were that sampling is difficult to defend by using copyright law, and that ethical and political arguments were the only ones the writer was able to use to argue for sampling. The goal of the thesis was not reached, nor was any compromise achieved. The music project that came with this thesis was deemed illegal, but it be-came a good example on what the problems are in copyright legislation in regard to sampling