Синтез та реакції діацетил(діалкоксикарбоніл)заміщених гідроксициклогексанонів / А.І.Ісмієв, А.М.Магеррамов, В.А.Сукач, М.В.Вовк

The literature sources concerning the importance of diacetyl (dialkoxycarbonyl) substituted hydroxycyclohexanones as highly functionalized carbocyclic compounds, on the one hand, as well as, on the other hand, the research prospects in the field of synthetic methods development based on these compounds for obtaining various heterocyclic systems have been generalized and systematized. It has been noted that the main method of the synthesis for diacetyl (diethoxycarbonyl) cyclohexanolones is diketone condensation of acetylacetone or ethyl acetoacetate with aldehydes in the presence of catalytic amounts of piperidine. An important useful peculiarity of this approach is a variation of the initial reagents, allowing modification of the substituents in a wide range. However, the dependence of selectivity and regiodirection of the reaction on various factors makes the studies in this area quite interesting and not always predictable. The phenomenon of keto-enol tautomerism of diacetyl substituted cyclohexanolones and factors that control stability of their enol form have been discussed. It has been concluded that reactions of these multicarbonyl compounds with ambident nitrogen-containing nucleophilic reagents are efficacious for the synthesis of new biologically promising representatives of carbofused heterocycles, such as isoxazoles, pyrazoles, triazolo[3,4-b] quinazolines, thieno[2,3-c]isoquinolines and pyrazolo[3,4-c]isoquinolines. The importance of oxidation, dehydration and aromatization processes of hydroxycyclohexanones for organic synthesis has been emphasized.Обобщены и систематизированы литературные источники, свидетельствующие о важности диацетил (диалкоксикарбонил)замещенных гидроксициклогексанонов как высокофункциональных карбоциклических соединений, с одной стороны, а также о перспективности исследований в области разработки на их основе методов получения разнообразных гетероциклических систем, с другой. Отмечено, что основным методом синтеза диацетил(диэтоксикарбонил)замещенных циклогексанолонов является дикетонная конденсация ацетилацетона или ацетоуксусного эфира с альдегидами при наличии каталитических количеств пиперидина. Важным положительным моментом такого подхода является вариабельность исходных реагентов, что позволяет в широких пределах видоизменять состав заместителей. Вместе с тем, зависимость регионаправленности и селективности реакции от множества факторов делает исследования в этом направлении интересными и не всегда предсказуемыми. Кроме того, обсуждено явление кето-енольной таутомерии диацетилзамещенных циклогексанолонов и определены факторы, контролирующие устойчивость их енольной формы. Сделан вывод о том, что реакции указанных поликарбонильных соединений с амбидентными азотсодержащими нуклеофильными реагентами являются эффективным вариантом синтеза новых представителей биоперспективных карбоаннелированных гетероциклов: изоксазолов, пиразолов, триазоло[3,4-b]хиназолинов, тиено [2,3-c]изохинолинов и пиразоло[3,4-c]изохинолинов. Подчеркнута значимость для органического синтеза процессов окисления, дегидратации и ароматизации гидроксициклогексанонов.Узагальнені та систематизовані літературні джерела, які свідчать про важливість діацетил(діалкоксикарбоніл) заміщених гідроксициклогексанонів як високофункціональних карбоциклічних сполук, з одного боку, так і перспективності досліджень в області розробки на їх базі методів одержання різноманітних гетероциклічних систем, з іншого. Відзначено, що основним методом синтезу діацетил(діалкоксикарбоніл) заміщених циклогексанолонів є дикетонна конденсація ацетилацетону або ацетооцтового естеру з альдегідами при наявності каталітичних кількостей піперидину. Важливим позитивним моментом такої методології є варіабельність вихідних реагентів, що дозволяє в широких межах видозмінювати склад замісників. Разом з тим залежність регіонаправленості і селективності реакції від багатьох факторів робить дослідження в цьому напрямку цікавими і не завжди передбачуваними. Окрім цього в огляді обговорено явище кето-єнольної таутомерії діацетилзаміщених гідроксициклогексанонів і визначені фактори, які контролюють стійкість їх єнольної форми. Зроблено висновок, що реакції вказаних полікарбонільних сполук із амбідентними нуклеофільними реагентами є ефективним варіантом синтезу нових біопривабливих представників карбоанельованих гетероциклів: ізоксазолів, піразолів, триазоло[3,4-b]хіназолінів, тієно[2,3-c]ізохінолінів та піразоло[3,4-c]ізохінолінів. Підкреслена значимість для органічного синтезу процесів окиснення, дегідратації та ароматизації гідроксициклогексанонів

Трифторометиловмісні 3,4-дигідропіримідин-2-они та їх конденсовані аналоги

The information related to the methods of the synthesis of 4- and 6-trifluoromethyl-3,4-dihydropyrimidine- 2-ones and their condensed analogs as potent molecular platforms for the synthesis of bioactive compounds has been analyzed and systematized. The role of inter- and intramolecular cyclocondensations of CF3-containing substrates, as well as nucleophilic addition to C=N bond as key steps for construction of 4-trifluorinated derivatives has been emphasized. The major part of this article is devoted to the construction of trifluoromethyldihydropirimidones of a high optical purity and their thioanalogs based on the condensation of the chiral ureas and thioureas. A special attention is paid to asymmetric reactions, which are used for the synthesis of chiral analogs of the anti-HIV drug Efavirenz. It has been noted that Biginelly reaction of the corresponding fluorinated ketoesters is the common way for obtaining 6-trifluoromethylpyrimidones. The method allows obtaining the target products in one stage although it has limitations due to the need to isolate intermediate cyclic products, which in the future should be subjected to dehydration. The effect of the catalyst nature on the course of Biginelly reaction of trifluoromethylated substrates has been analyzed. It has been shown that nucleophilic 3,6-addition to 4-CF3- dihydropyrimidones is effective method for the synthesis of dihydroorotic acid derivatives.В обзоре систематизированы и проанализированы литературные источники, касающиеся методов получения 4- и 6-трифторметил-3,4-дигидропиримидин-2-онов и их конденсированных производных как перспективных молекулярных платформ для синтеза биоактивных соединений. Отмечена роль межмолекулярных и внутримолекулярных циклоконденсаций CF3-содержащих субстратов, а также реакций присоединения С-нуклеофилов к C=N связи CF3-содержащих 3,4-дигидропиримидонов как ключевых методологических подходов к конструированию 4-трифторометилированных производных. Значительное место отведено способу построения хиральных трифторометилдигидропиримидонов высокой оптической чистоты и их тиоаналогов, в основе которого лежит конденсация хиральных мочевин или тиомочевин. Важное внимание уделено описанию асимметрических реакций, которые позволяют провести синтез хиральных аналогов анти-ВИЧ препарата Эфавиренц. Констатировано, что наиболее распространенным вариантом получения 6-трифторометилпиримидонов является реакция Биджинелли соответствующих фторсодержащих кетоэфиров. Метод позволяет получить целевые продукты в одну стадию, хотя и имеет ограничения, обусловленные необходимостью выделения промежуточных циклических продуктов, которые в дальнейшем нужно подвергать дегидратации. Проанализировано влияние природы катализатора на протекание реакции Биджинелли при участии CF3-содержащих кетоэфирных субстратов. Показана перспективность использования реакции 3,6-присоединения к 4-CF3-дигидропиримидонов для синтеза производных дигидрооротовой кислоты.В огляді систематизовані та проаналізовані літературні джерела, які стосуються методів одержання 4- та 6-трифторометил-3,4-дигідропіримідин-2-онів та їх конденсованих похідних як перспективних молекулярних платформ для синтезу біоактивних сполук. Відзначена роль міжмолекулярних та внутрішньомолекулярних циклоконденсацій CF3-вмісних субстратів, а також реакцій приєднання С-нуклеофілів до C=N зв’язку CF3-вмісних 3,4-дигідропіримідонів як ключових методологічних підходів до конструювання 4-трифторометильованих похідних. Важливе місце відведене способу побудови трифторометилдигідропіримідонів високої оптичної чистоти та їх тіоаналогів, в основі якого лежить конденсація хіральних сечовин або тіосечовин. Значна увага приділена опису асиметричних реакцій, які приводять до синтезу хіральних аналогів анти-ВІЛ препарату Ефавіренц. Констатовано, що найбільш розповсюдженим варіантом отримання 6-трифторометилпіримідонів є реакція Біджинеллі відповідних фторовмісних кетоестерів. Метод дозволяє отримати цільові продукти в одну стадію, хоча і має обмеження, обумовлені потребою виділення проміжних циклічних продуктів, які в подальшому необхідно піддавати процесу дегідратації. Проаналізовано вплив природи каталізатора на перебіг реакції Біджинеллі за участю CF3-вмісних кетоестерних субстратів. Показана перспективність використання реакції 3,6-приєднання до 4-CF3-дигідропіримідонів для синтезу похідних дигідрооротової кислоти

(S)-(+)-1-(2-піролідинілметил)піролідин – ефективний органокаталізатор асиметричного синтезу

The literature sources concerning application of 1-(pyrrolidin-2 ylmethyl)pyrrolidine as an effective organocatalyst of asymmetric reactions have been reviewed and systematized. The role of the tertiary amine fragment in the structure of the catalyst has been emphasized; it makes an asymmetric arrangement in the transition state of the key step during the new C-C bond formation. The importance of Bronsted acid as a promoter (additive), which protonates the basic nitrogen atom transforming it to the N-H-donor system, has been noted. Aldol condensation catalyzed by 1-(pyrrolidinyl-2-ylmethyl)pyrrolidine that can be undoubtedly considered as one the most valuable tools in asymmetric synthesis and construction of various optically active organic frameworks has been reviewed in details. A powerful catalytic activity of 1-(pyrrolidinyl-2-ylmethyl)pyrrolidine in the Mannich reaction leading to a new C-C bond and chiral centre creation has been demonstrated. A significant attention in the review is devoted to application of 1-(pyrrolidin-2-ylmethyl)pyrrolidine in the asymmetric version of the Mannich reaction as a convenient approach for the synthesis of chiral β-aminoketones and β-aminoesters being well known as useful building blocks and precursors for important nitrogen-containing natural products and heterocycles.Впервые систематизированы и обобщены литературные источники, которые относятся к сфере применения 2-(S)-(+)-1-(2-пирролидинилметил)-пирролидина как эффективного органокатализатора асимметрических реакций. Определена роль остатка третичного амина в структуре данного катализатора, которая состоит в создании асимметрического окружения в переходном состоянии ключевой стадии формирования нового хирального центра. Отмечена важность кислот Бренстеда как промоторов (добавок), которые протонируют основной атом азота, превращая его в N-H-донорную систему. Подробно рассмотрена катализированная 2-(S)-(+)-1-(2-пирролидинилметил) пирролидином альдольная конденсация, которая по праву является одним из наиболее важных инструментов в синтезе разнообразных типов оптически активных органических соединений. Продемонстрирован мощный каталитический потенциал 2-(S)-(+)-1-(2-пирролидинилметил)пирролидина в асимметрической версии реакции Михаэля, которая не только позволяет образовывать одинарные С-С связи, но и генерировать новые асимметрические центры в органических молекулах. Значительное внимание сосредоточено на использовании 2-(S)-(+)-1-(2-пирролидинилметил)пирролидина в реализации асимметрического варианта реакции Манниха как удобного метода синтеза оптически активных β-аминокетонов и эфиров, которые являются предшественниками важных азотсодержащих природных соединений.2-(S)-(+)-1-(2-піролідинілметил)піролідину як ефективного органокаталізатора асиметричних реакцій. Визначена роль залишку третинного аміну в структурі даного каталізатора, яка полягає у створенні асиметричного оточення в перехідному стані ключової стадії формування нового хірального центру. Відзначена важливість кислот Бренстеда як промоторів (добавок), які протонують основний атом нітрогену, перетворюючи його на донорну систему. Детально розглянута каталізована 2-(S)-(+)-1-(2-піролідинілметил)піролідином альдольна конденсація, яка по праву є одним із найважливіших інструментів у синтезі різноманітних типів оптично активних органічних сполук. Продемонстровано потужний каталітичний потенціал (S)-(+)-1-(2-піролідинілметил)піролідину в асиметричній версії реакції Міхаеля, яка не тільки дозволяє утворювати одинарні С – С зв’язки, але й генерувати нові асиметричні центри в органічних молекулах. Значна увага в огляді зосереджена на використанні (S)-(+)-1-(2-піролідинілметил) піролідину в реалізації асиметричного варіанту реакції Манніха як зручного методу синтезу оптично активних β-амінокетонів та естерів, які є попередниками ряду важливих нітрогеновмісних природних сполук

Синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів

Aim. To develop the efficient method for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones as promising scaffolds in design of bioactive compounds.Results and discussion. It has been shown that condensation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran is a convenient synthetic approach to 4,4,4-trifluoro-3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)methylbutanoic acid methyl esters converted to 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones by the intramolecular Friedel-Crafts reaction.Experimental part. By the interaction of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters with 2,5-dimethoxytetrahydrofuranin acetic acid at 70 оC 4,4,4-trifluoro-3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)methylbutanoic acid methyl esters were obtained and subsequently cyclized into 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones upon treatment with boron tribromide in dichloromethane at room temperature. The structures of the compounds synthesized were confirmed by LCMS, IR and NMR (1H, 13C, 19F) spectroscopic methods.Conclusions. An efficient two step protocol for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones has been developed. It includes transformation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters into the corresponding 3-(1H-pyrrol-1-yl) derivatives and their further intramolecular cyclization.Цель работы – разработка эффективного метода синтеза 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-онов как перспективных скаффолдов для дизайна биоактивных веществ.Результаты и их обсуждение. Показано, что конденсация метиловых эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты с 2,5-диметокситетрагидрофураном является удобным синтетическим подходом к метиловым эфирам 4,4,4-трифтор-3-арил-3-(1Н-пиррол-1-ил)бутановой кислоты, которые по схеме внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса превращены в 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-оны.Экспериментальная часть. Взаимодействием метиловых эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты с 2,5-диметокситетрагидрофураном в уксусной кислоте при 70 оС получены метиловые эфиры 4,4,4-трифтор-3-арил-3-(1Н-пиррол-1-ил)бутановой кислоты, которые при действии бромида бора в дихлорметане при комнатной температуре циклизуются в 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-оны. Структура всех синтезированных соединений доказана методами хроматомасс-спектрометрии и ИК-, ЯМР (1Н, 13С, 19F)спектроскопии.Выводы. Разработан эффективный двустадийный вариант синтеза 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-онов, который включает превращение эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты в соответствующие 3-(1Н-пиррол-1-ил)производные и их дальнейшую селективную внутримолекулярную циклизацию в присутствии избытка бромида бора.Мета роботи – розробка ефективного методу синтезу 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів як перспективних скафолдів для дизайну біоактивних сполук.Результати та їх обговорення. Показано, що конденсація метилових естерів 3-аміно-3-арил-4,4,4-трифторобутанової кислоти з 2,5-диметокситетрагідрофураном є зручним синтетичним підходом до синтезу метилових естерів 4,4,4-трифторо-3-арил-3-(1Н-пірол-1-іл)бутанової кислоти, які за схемою внутрішньомолекулярної реакції Фріделя-Крафтса перетворені на 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-они.Експериментальна частина. Взаємодією метилових естерів 3-аміно-4,4,4-трифторо-3-арилбутанової кислоти із 2,5-диметокситетрагідрофураном в оцтовій кислоті при 70 оС отримані метилові естери 4,4,4-трифторо-3-арил-3-(1Н-пірол-1-іл)бутанової кислоти, які при дії броміду бору в дихлорометані при кімнатній температурі циклізуються в 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-они. Структура всіх синтезованих сполук доведена методами хроматомас-спектрометрії та ІЧ-, ЯМР (1Н, 13С, 19F)спектроскопії.Висновки. Розроблено ефективний двостадійний варіант синтезу 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів, який включає перетворення метилових естерів 3-аміно-4,4,4-трифторо-3-арилбутанової кислоти на відповідні 3-(1Н-пірол-1-іл)похідні та їх подальшу селективну внутрішньомолекулярну циклізацію в присутності надлишку броміду бору

Carrier transport mechanisms in InSb diffusion p-n junctions

The linearly-graded p-n junctions were prepared by diffusion of cadmium into n-InSb(100) substrate with the electron concentration n ~ 1.6*10¹⁵ cm⁻³ at the temperature T = 77 K. Passivation and protection of mesa structures have been carried out using thin films of CdTe. Forward and reverse current-voltage characteristics were investigated within the temperature range 77…156 K. It has been found that the total dark current consists of generation-recombination and tunneling current components, which are dominant at high (T = 120…156 K) and low (T < 120 K) temperatures, respectively. Experimental results have been explained using the model of a nonhomogeneous p-n junction. It has been shown that in the linearly-graded p-n junction with the rather thick (~1 m) depletion region tunneling current flows through the states related to dislocations in the depletion region. The performed estimation of electrical parameters of diffusion InSb p-n junctions allows to predict behavior of InSb-based photodiodes at operation temperatures T > 77 K

Синтез та деякі перетворення алкіл N-(2-арил-3-нітро-1,1,1-трифторопропан-2-іл)карбаматів

The paper is devoted to preparation and study of the transformations of novel multifunctional fluorinated synthetic building blocks – alkyl N-(3-nitro-1,1,1-trifluoropropan-2-yl) carbamates. In order to obtain them in high yields the aza-Henry reaction of 2,2,2-trifluoroethylidencarbamates with nitromethane catalyzed by triethylamine has been proposed. The structure of the compounds obtained has been confirmed by spectral methods. Essential elements of the structure corroboration are 13C NMR spectra, in which a signal of the newly formed stereogenic carbon atom is found as a quartet at 63 ppm. It has been shown that the interaction of sodium borohydride with alkyl N-(3-nitro-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)carbamates in the presence of the equimolar amount of NiCl2.6H2O leads to selective reduction of the nitro group and formation of the corresponding alkyl N-(3-aminopropan-2-yl)carbamates. The presence of amino group in their structure considerably affects the chemical shifts of diastereotopic methylene protons. Their signals in the 1H NMR spectra are upfield (about 2 ppm difference in comparison with nitro derivatives). Alkyl N-(3-aminopropan-2-yl)carbamates in refluxing toluene in the presence of DBU were easily transformed into 4-trifluorometylimidazolidyn-2-ones by intramolecular cyclization. In its turn, tert-butyl N-(3-aminopropan-2-yl)carbamates when treating with hydrogen chloride in dioxane readily gave 3,3,3-trifluoropropan-1,2-diamines through Boc protecting group cleavage.Работа посвящена получению и исследованию преобразований новых полифункциональных фторсодержащих синтез-блоков – алкил N-(3-нитро-1,1,1-трифторопропан-2-ил)карбаматов. Для их получения предложена катализируемая триэтиламином реакция аза-Генри 2,2,2-трифтороэтилиденкарбаматов с нитрометаном. Строение синтезированных соединений надежно подтверждено комплексом спектральных методов, среди которых наиболее доказательными являются спектры ЯМР 13С, в которых новообразованный стереогенный атом углерода фиксируется в виде квартета при 63 м.д. Показано, что при воздействии на алкил N-(3-нитро-1,1,1-трифторопропан-2-ил)карбаматы боргидрида натрия в присутствии эквимолярного количества NiCl2.6H2O происходит селективное восстановление нитрогруппы и образование соответствующих алкил N-(3-аминопропан-2-ил)карбаматов. Наличие в их структуре аминогруппы существенно сказывается на химических сдвигах диастереотопных метиленовых протонов, которые в спектрах ЯМР 1Н смещены в область сильного поля примерно на 2 м.д. по сравнению с нитропроизводными. N-(3-Аминопропан-2-ил)карбаматы при кипячении в толуоле в присутствии ДБУ подвергаются внутримолекулярной циклизации в 4-трифторометилимидазолидин-2-оны. В свою очередь, при обработке трет-бутил (3-аминопропан-2-ил)карбаматов хлористым водородом в диоксане происходит легкое снятие защитной Boc-группы и образование 3,3,3-трифторопропан-1,2-диаминов.Робота присвячена отриманню та дослідженню перетворень нових поліфункціональних фторовмісних синтез-блоків – алкіл N-(3-нітро-1,1,1-трифторопропан-2-іл)карбаматів. Для їх одержання запропонована каталізована триетиламіном реакція аза-Генрі 2,2,2-трифтороетиліденкарбаматів із нітрометаном. Структура синтезованих сполук надійно доведена комплексом спектральних методів, серед яких найбільш доказовими є спектри ЯМР 13С, в яких новоутворений стереогенний атом вуглецю фіксується у вигляді квартету при 63 м.ч. Показано, що при дії на алкіл N-(3-нітро-1,1,1-трифторопропан- 2-іл)карбамати борогідриду натрію в присутності еквімолярної кількості NiCl2.6H2O відбувається селективне відновлення нітрогрупи і утворення відповідних алкіл N-(3-амінопропан-2-іл)карбаматів. Наявність в їх структурі аміногрупи суттєво позначається на хімічних зсувах діастереотопних метиленових протонів, які в спектрах ЯМР 1Н зміщені в область сильного поля приблизно на 2 м.ч. порівняно з нітропохідними. Алкіл N-(3-амінопропан-2-іл)карбамати при кип’ятінні в толуолі в присутності ДБУ піддаються внутрішньомолекулярній циклоконденсації в 4-трифторометилімідазолідин-2-они. В свою чергу, при обробці трет-бутил N-(3-амінопропан-2-іл)карбаматів хлороводнем у діоксані спостерігається легке зняття захисної Boc-групи і утворення 3,3,3-трифторопропан-1,2-діамінів

PECULIARITIES OF MOTIVATION AND SELF-ATTITUDE DURING THE CHOICE OF SPECIALIZATION IN A MEDICAL HIGH SCHOOL

В статье рассматриваются личностные предпосылки выбора специализации выпускниками медицинского вуза. Проверяется гипотеза, что стратегии испытуемых в ситуации выбора специализации определяются особенностями самоотношения и мотивации. В зависимости от специфики восприятия ситуации выбора специализации выделены и описаны четыре группы испытуемых с различными типами индивидуальной стратегии: функционально-действенная, оптимальная, исследовательская и тревожная.Personal backgrounds of the choice of specialization by graduates of a medical high school are studied in this article. The hypothesis is checked that the strategies of testees in the situation of the choice of specialization are determined by the peculiarities of self-attitude and motivation. Depending on the specifity of perception of the situation of specialization 4 groups of testees are distinguished and described. They have different types of an individual strategy: functionally efficient, optimal, investigative and troublous