7-oxo-DHEA enhances impaired M. tuberculosis-specific T cell responses during HIV-TB coinfection

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is the causative agent of tuberculosis (TB), affecting approximately one third of the world’s population. Development of an adequate immune response will determine disease progression or progress to chronic infection. Risk of developing TB among human immunodeficiency virus (HIV)-coinfected patients (HIV-TB) is 20–30 times higher than those without HIV infection, and a synergistic interplay between these two pathogens accelerates the decline in immunological functions. TB treatment in HIV-TB coinfected persons is challenging and it has a prolonged duration, mainly due to the immune system failure to provide an adequate support for the therapy. Therefore, we aimed to study the role of the hormone 7-oxo-dehydroepiandrosterone (7-OD) as a modulator of anti-tuberculosis immune responses in the context of HIV-TB coinfection.Fil: Vecchione, María Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Laufer, Natalia Lorna. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Sued, Omar Gustavo. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Corti, Marcelo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Salomon, Horacio Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Quiroga, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; Argentin

Expansion of CD25-Negative Forkhead Box P3-Positive T Cells during HIV and Mycobacterium tuberculosis Infection

Tuberculosis (TB) and HIV alter the immune system, and coinfected (HIV-TB) individuals usually present deregulations of T-lymphocytic immune response. We previously observed an increased frequency of “unconventional” CD4+CD25−FoxP3+ Treg (uTreg) population during HIV-TB disease. Therefore, we aimed to explore the phenotype and function of uTreg and conventional CD4+CD25+FoxP3+ Treg subsets (cTreg) in this context. We evaluated the expression of CD39, programmed cell death protein 1 (PD1), glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR), and the effector/memory distribution by flow cytometry in cTreg and uTreg. Also, IL-10, TGF-β, IFN-γ production, and the suppressor capacity of uTregs were analyzed in cocultures with effector lymphocytes and compared with the effect of regulatory T cells (Tregs). We found diminished expression of CD39 and higher levels of PD1 on uTreg compared to cTreg in both HIV-TB and healthy donors (HD). In addition, uTreg and cTreg showed differences in maturation status in both HIV-TB and HD groups, due to the expansion of effector memory uTregs. Interestingly, both HIV-TB and HD showed a pronounced production of IFN-γ in uTreg population, though no significant differences were observed for IL-10 and TGF-β production between uTreg and cTreg. Moreover, IFN-γ+ cells were restricted to the CD39− uTreg population. Finally, when the suppressor capacity was evaluated, both uTreg and cTreg inhibited polyclonal T cell-proliferation and IFN-γ production in a similar extent. These findings suggest that uTregs, which are expanded during HIV-TB coinfection, exert regulatory functions in a similar way to cTregs despite an altered surface expression of Treg characteristic markers and differences in cytokine production.Fil: Angerami, Matias. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Suárez, Guadalupe Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Vecchione, María Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Laufer, Natalia Lorna. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Ameri, Diego. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; ArgentinaFil: Ben, Graciela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; ArgentinaFil: Perez, Hector. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; ArgentinaFil: Sued, Omar Gustavo. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Salomon, Horacio Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Quiroga, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; Argentin

Early Skewed Distribution of Total and HIV-Specific CD8+ T-Cell Memory Phenotypes during Primary HIV Infection Is Related to Reduced Antiviral Activity and Faster Disease Progression

The important role of the CD8+ T-cells on HIV control is well established. However, correlates of immune protection remain elusive. Although the importance of CD8+ T-cell specificity and functionality in virus control has been underscored, further unraveling the link between CD8+ T-cell differentiation and viral control is needed. Here, an immunophenotypic analysis (in terms of memory markers and Programmed cell death 1 (PD-1) expression) of the CD8+ T-cell subset found in primary HIV infection (PHI) was performed. The aim was to seek for associations with functional properties of the CD8+ T-cell subsets, viral control and subsequent disease progression. Also, results were compared with samples from Chronics and Elite Controllers. It was found that normal maturation of total and HIV-specific CD8+ T-cells into memory subsets is skewed in PHI, but not at the dramatic level observed in Chronics. Within the HIV-specific compartment, this alteration was evidenced by an accumulation of effector memory CD8+ T (TEM) cells over fully differentiated terminal effector CD8+ T (TTE) cells. Furthermore, higher proportions of total and HIV-specific CD8+ TEM cells and higher HIV-specific TEM/(TEM+TTE) ratio correlated with markers of faster progression. Analysis of PD-1 expression on total and HIV-specific CD8+ T-cells from PHI subjects revealed not only an association with disease progression but also with skewed memory CD8+ T-cell differentiation. Most notably, significant direct correlations were obtained between the functional capacity of CD8+ T-cells to inhibit viral replication in vitro with higher proportions of fully-differentiated HIV-specific CD8+ TTE cells, both at baseline and at 12 months post-infection. Thus, a relationship between preservation of CD8+ T-cell differentiation pathway and cell functionality was established. This report presents evidence concerning the link among CD8+ T-cell function, phenotype and virus control, hence supporting the instauration of early interventions to prevent irreversible immune damage.Fil: Ghiglione, Yanina Alexandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Falivene, Juliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Ruiz, Maria Juliz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Laufer, Natalia Lorna. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Socías, María Eugenia. Fundación Huésped; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; ArgentinaFil: Cahn, Pedro. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Giavedoni, Luis. Southwest National Primate Research Center; Estados UnidosFil: Sued, Omar Gustavo. Fundación Huésped; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; ArgentinaFil: Gherardi, Maria Magdalena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Salomon, Horacio Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Turk, Gabriela Julia Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; Argentin

Th17 and Th17/Treg ratio at early HIV infection associate with protective HIV-specific CD8+ T-cell responses and disease progression

The aim of this study was to analyze Th17 and Treg subsets and their correlation with anti-HIV T-cell responses and clinical parameters during (acute/early) primary HIV infection (PHI) and up to one year post-infection (p.i). Samples from 14 healthy donors (HDs), 40 PHI patients, 17 Chronics, and 13 Elite controllers (ECs) were studied. The percentages of Th17 and Treg subsets were severely altered in Chronics, whereas all HIV-infected individuals (including ECs) showed Th17/Treg imbalance compared to HDs, in concordance with higher frequencies of activated CD8+ T-cells (HLA-DR+/CD38+). Better clinical status (higher CD4 counts, lower viral loads and activation) was associated with higher Th17 and lower Treg levels. We found positive correlations between Th17 at baseline and anti-HIV CD8+ T-cell functionality: viral inhibitory activity (VIA) and key polyfunctions (IFN-γ+/CD107A/B+) at both early and later times p.i, highlighting the prognostic value of Th17 cells to preserve an effective HIV T-cell immunity. Th17/Treg ratio and the IL-17 relative mean fluorescence intensity (rMFI of IL-17) were also positively correlated with VIA. Taken together, our results suggested a potential link between Th17 and Th17/Treg ratio with key HIV-specific CD8+ T-cell responses against the infection.Fil: Falivene, Juliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Ghiglione, Yanina Alexandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Laufer, Natalia Lorna. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; ArgentinaFil: Socías, María Eugenia. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Holgado, María Pía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Ruiz, Maria Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Maeto, Cynthia Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Figueroa, María Inés. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Giavedoni, Luis D.. Texas Biomedical Research Institute; Estados UnidosFil: Cahn, Pedro. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; Argentina. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Salomon, Horacio Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Sued, Omar Gustavo. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Turk, Gabriela Julia Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Gherardi, Maria Magdalena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; Argentin

Pre-cART immune parameters in people living with HIV might help predict CD8+ T-cell characteristics, inflammation levels, and reservoir composition after effective cART

Background: Combined antiretroviral treatment (cART) for HIV infection is highly effective in controlling viral replication. However, it cannot achieve a sterilizing cure. Several strategies have been proposed to achieve a functional cure, some of them based on immune-mediated clearing of persistently infected cells. Here, we aimed at identifying factors related to CD8TC and CD4TC quality before cART initiation that associate with the persistence of CD8TC antiviral response after cART, inflammation levels, and the size of the viral reservoir. Methods: Samples from 25 persons living with HIV were obtained before and after (15 months) cART initiation. Phenotype and functionality of bulk and HIV-specific T cells were assayed by flow cytometry ex vivo or after expansion in pre-cART or post-cART samples, respectively. Cell-Associated (CA) HIV DNA (total and integrated) and RNA (unspliced [US] and multiple spliced [MS]) were quantitated by real-time PCR on post-cART samples. Post-cART plasma levels of CXCL10 (IP-10), soluble CD14 (sCD14) and soluble CD163 (sCD163) were measured by ELISA. Results: Pre-cART phenotype of CD8TCs and magnitude and phenotype of HIV-specific response correlated with the phenotype and functionality of CD8TCs post-cART. Moreover, the phenotype of the CD8TCs pre-cART correlated with markers of HIV persistence and inflammation post-cART. Finally, exhaustion and differentiation of CD4TCs pre-cART were associated with the composition of the HIV reservoir post-cART and the level of inflammation. Conclusions: Overall, this work provides data to help understand and identify parameters that could be used as markers in the development of immune-based functional HIV cure strategies.Fil: Salido, Jimena Patricia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Czernikier, Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Trifone, César Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Polo, Maria Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Figueroa, María Inés. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Urioste, Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Cahn, Pedro. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Sued, Omar Gustavo. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Salomon, Horacio Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Laufer, Natalia Lorna. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Ghiglione, Yanina Alexandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Turk, Gabriela Julia Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; Argentin

Phenotype, polyfunctionality, and antiviral activity of in vitro stimulated CD8+ T-Cells From HIV+ subjects who initiated cART at different time-points after acute infection

Since anti-HIV treatment cannot cure the infection, many strategies have been proposed to eradicate the viral reservoir, which still remains as a major challenge. The success of some of these strategies will rely on the ability of HIV-specific CD8+ T-cells (CD8TC) to clear reactivated infected cells. Here, we aimed to investigate the phenotype and function of in vitro expanded CD8TC obtained from HIV+ subjects on combination antiretroviral therapy (cART), either initiated earlier (median = 3 months postinfection, ET: Early treatment) or later (median = 20 months postinfection, DT: Delayed treatment) after infection. Peripheral blood mononuclear cells from 12 DT and 13 ET subjects were obtained and stimulated with Nef and Gag peptide pools plus IL-2 for 14 days. ELISPOT was performed pre- and post-expansion. CD8TC memory/effector phenotype, PD-1 expression, polyfunctionality (CD107a/b, IFN-γ, IL-2, CCL4 (MIP-1β), and/or TNF-α production) and antiviral activity were evaluated post-expansion. Magnitude of ELISPOT responses increased after expansion by 103 times, in both groups. Expanded cells were highly polyfunctional, regardless of time of cART initiation. The memory/effector phenotype distribution was sharply skewed toward an effector phenotype after expansion in both groups although ET subjects showed significantly higher proportions of stem-cell and central memory CD8TCs. PD-1 expression was clustered in HIV-specific effector memory CD8TCs, subset that also showed the highest proportion of cytokine-producing cells. Moreover, PD-1 expression directly correlated with CD8TC functionality. Expanded CD8TCs from DT and ET subjects were highly capable of mediating antiviral activity, measured by two different assays. Antiviral function directly correlated with the proportion of fully differentiated effector cells (viral inhibition assay) as well as with CD8TC polyfunctionality and PD-1 expression (VITAL assay). In sum, we show that, despite being dampened in subjects on cART, the HIV-specific CD8TC response could be selectively stimulated and expanded in vitro, presenting a high proportion of cells able to carry-out multiple effector functions. Timing of cART initiation had an impact on the memory/effector differentiation phenotype, most likely reflecting how different periods of antigen persistence affected immune function. Overall, these results have important implications for the design and evaluation of strategies aimed at modulating CD8TCs to achieve the HIV functional cure.Fil: Salido, Jimena Patricia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Ruiz, María Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Trifone, César Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Figueroa, María Inés. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Caruso, Maria Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Gherardi, Maria Magdalena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Sued, Omar Gustavo. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Salomon, Horacio Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Laufer, Natalia Lorna. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Ghiglione, Yanina Alexandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Turk, Gabriela Julia Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; Argentin

Early Gag Immunodominance of the HIV-Specific T-Cell Response during Acute/Early Infection Is Associated with Higher CD8 T-Cell Antiviral Activity and Correlates with Preservation of the CD4 TCell Compartment

The important role of the CD8 T-cell response on HIV control is well established. Moreover, the acute phase of infection represents a proper scenario to delineate the antiviral cellular functions that best correlate with control. Here, multiple functional aspects (specificity, ex vivo viral inhibitory activity [VIA] and polyfunctionality) of the HIV-specific CD8 T-cell subset arising early after infection, and their association with disease progression markers, were examined. Blood samples from 44 subjects recruited within 6 months from infection (primary HIV infection [PHI] group), 16 chronically infected subjects, 11 elite controllers (EC), and 10 healthy donors were obtained. Results indicated that, although Nef dominated the anti-HIV response during acute/early infection, a higher proportion of early anti-Gag T cells correlated with delayed progression. Polyfunctional HIV-specific CD8 T cells were detected at early time points but did not associate with virus control. Conversely, higher CD4 T-cell set points were observed in PHI subjects with higher HIV-specific CD8 T-cell VIA at baseline. Importantly, VIA levels correlated with the magnitude of the anti-Gag cellular response. The advantage of Gag-specific cells may result from their enhanced ability to mediate lysis of infected cells (evidenced by a higher capacity to degranulate and to mediate VIA) and to simultaneously produce IFN-. Finally, Gag immunodominance was associated with elevated plasma levels of interleukin 2 (IL-2) and macrophage inflammatory protein 1 (MIP-1). All together, this study underscores the importance of CD8 T-cell specificity in the improved control of disease progression, which was related to the capacity of Gag-specific cells to mediate both lytic and nonlytic antiviral mechanisms at early time points postinfection.Fil: Turk, Gabriela Julia Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomedicas en Retrovirus y Sida; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Microbiologia. Centro Nacional de Referencia del Sida; ArgentinaFil: Ghiglione, Yanina Alexandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomedicas en Retrovirus y Sida; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Microbiologia. Centro Nacional de Referencia del Sida; ArgentinaFil: Falivene, Juliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomedicas en Retrovirus y Sida; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Microbiologia. Centro Nacional de Referencia del Sida; ArgentinaFil: Socias, María Eugenia. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Laufer, Natalia Lorna. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomedicas en Retrovirus y Sida; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Microbiologia. Centro Nacional de Referencia del Sida; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos;Fil: Coloccini, Romina Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomedicas en Retrovirus y Sida; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Microbiologia. Centro Nacional de Referencia del Sida; ArgentinaFil: Rodríguez, Ana María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomedicas en Retrovirus y Sida; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral;Fil: Ruiz, María Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomedicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Pando, Maria de Los Angeles. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomedicas en Retrovirus y Sida; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Microbiologia. Centro Nacional de Referencia del Sida; ArgentinaFil: Giavedoni, Luis David. Texas Biomedical Research Institute. Southwest National Primate Research Center. Department of Virology and Immunology; Estados UnidosFil: Cahn, Pedro. Fundación Huésped; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos;Fil: Sued, Omar Gustavo. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Salomon, Horacio Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomedicas en Retrovirus y Sida; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Microbiología; ArgentinaFil: Gherardi, Maria Magdalena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomedicas en Retrovirus y Sida; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Microbiologia. Centro Nacional de Referencia del Sida; Argentin

A Dynamic Interplay of Circulating Extracellular Vesicles and Galectin-1 Reprograms Viral Latency during HIV-1 Infection

Combined Antiretroviral therapy (cART) suppresses HIV replication but fails to eradicate the virus, which persists in a small pool of long-lived latently infected cells. Immune activation and residual inflammation during cART are considered to contribute to viral persistence. Galectins, a family of b-galactoside-binding proteins, play central roles in host-pathogen interactions and inflammatory responses. Depending on their structure, glycan binding specificities and/or formation of distinct multivalent signaling complexes, different members of this family can complement, synergize, or oppose the function of others. Here, we identify a regulatory circuit, mediated by galectin-1 (Gal-1)–glycan interactions, that promotes reversal of HIV-1 latency in infected T cells. We found elevated levels of circulating Gal-1 in plasma from HIV-1-infected individuals, which correlated both with inflammatory markers and the transcriptional activity of the reservoir, as determined by unspliced-RNA (US-RNA) copy number. Proinflammatory extracellular vesicles (EVs) isolated from the plasma of HIV-infected individuals induced Gal-1 secretion by macrophages. Extracellularly, Gal-1 interacted with latently infected resting primary CD41 T cells and J-LAT cells in a glycan-dependent manner and reversed HIV latency via activation of the nuclear factor kB (NF-kB). Furthermore, CD41 T cells isolated from HIV-infected individuals showed increased HIV-1 transcriptional activity when exposed to Gal-1. Thus, by modulating reservoir dynamics, EV-driven Gal-1 secretion by macrophages links inflammation with HIV-1 persistence in cART-treated individuals. IMPORTANCE Antiretroviral therapy has led to a dramatic reduction in HIV-related morbidity and mortality. However, cART does not eradicate the virus, which persists in resting CD41 T cells as the main viral reservoir, consequently requiring lifelong treatment. A major question is how the functional status of the immune system during antiretroviral therapy determines the activity and size of the viral reservoir. In this study, we identified a central role for galectin-1 (Gal-1), a glycan-binding protein released in response to extracellular vesicles (EVs), in modulating the activity of HIV reservoir, thus shaping chronic immune activation in HIV-infected patients. Our work unveils a central role of Gal-1 in linking chronic immune activation and reservoir dynamics, highlighting new therapeutic opportunities in HIV infection.Fil: Rubione, Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Pérez, Paula Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Czernikier, Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Duette, Gabriel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Pereyra Gerber, Federico Pehuén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Salido, Jimena Patricia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Fabiano, Martina P.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Ghiglione, Yanina Alexandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Turk, Gabriela Julia Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Laufer, Natalia Lorna. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Cagnoni, Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pérez Sáez, Juan Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Merlo, Joaquín Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pascuale, Carla Antonela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Stupirski, Juan Carlos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Sued, Omar Gustavo. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Varas Godoy, Manuel. Universidad San Sebastián; ChileFil: Lewin, Sharon R.. Monash University; Australia. University of Melbourne; AustraliaFil: Mariño, Karina Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rabinovich, Gabriel Adrián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Ostrowski, Matias. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; Argentin

RBD-specific polyclonal F(ab´)2 fragments of equine antibodies in patients with moderate to severe COVID-19 disease: A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, adaptive phase 2/3 clinical trial

Background: passive immunotherapy is a therapeutic alternative for patients with COVID-19. Equine polyclonal antibodies (EpAbs) could represent a source of scalable neutralizing antibodies against SARS-CoV-2. Methods: we conducted a double-blind, randomized, placebo-controlled trial to assess efficacy and safety of EpAbs (INM005) in hospitalized adult patients with moderate and severe COVID-19 pneumonia in 19 hospitals of Argentina. Primary endpoint was improvement in at least two categories in WHO ordinal clinical scale at day 28 or hospital discharge (ClinicalTrials.gov number NCT04494984). Findings: between August 1st and October 26th, 2020, a total of 245 patients were enrolled. Enrolled patients were assigned to receive two blinded doses of INM005 (n = 118) or placebo (n = 123). Median age was 54 years old, 65 1% were male and 61% had moderate disease at baseline. Median time from symptoms onset to study treatment was 6 days (interquartile range 5 to 8). No statistically significant difference was noted between study groups on primary endpoint (risk difference [95% IC]: 5 28% [-3 95; 14 50]; p = 0 15). Rate of improvement in at least two categories was statistically significantly higher for INM005 at days 14 and 21 of follow-up. Time to improvement in two ordinal categories or hospital discharge was 14 2 (§ 0 7) days in the INM005 group and 16 3 (§ 0 7) days in the placebo group, hazard ratio 1 31 (95% CI 1 0 to 1 74). Subgroup analyses showed a beneficial effect of INM005 over severe patients and in those with negative baseline antibodies. Overall mortality was 6 9% the INM005 group and 11 4% in the placebo group (risk difference [95% IC]: 0 57 [0 24 to 1 37]). Adverse events of special interest were mild or moderate; no anaphylaxis was reported. Interpretation: Albeit not having reached the primary endpoint, we found clinical improvement of hospitalized patients with SARS-CoV-2 pneumonia, particularly those with severe disease.Fil: Lopardo, Gustavo. Municipalidad de Vicente Lopez (buenos Aires). Hospital Municipal Doctor Bernardo Houssay.; ArgentinaFil: Belloso, Waldo H.. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Nannini, Esteban. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Colonna, Mariana. Inmunova; ArgentinaFil: Sanguineti, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Inmunova; ArgentinaFil: Zylberman, Vanesa. Inmunova; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Muñoz, Luciana. Inmunova; ArgentinaFil: Dobarro, Martín. Sanatorio Sagrado Corazón; ArgentinaFil: Lebersztein, Gabriel. Sanatorio Sagrado Corazón; ArgentinaFil: Farina, Javier. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital de Alta Complejidad Cuenca Alta Doctor Nestor Carlos Kirchner.; ArgentinaFil: Vidiella, Gabriela. Sanatorio Agote. Dr. Luis Agote; ArgentinaFil: Bertetti, Anselmo. Sanatorio Guemes Sociedad Anonima.; ArgentinaFil: Crudo, Favio. Universidad Nacional de San Antonio de Areco; ArgentinaFil: Alzogaray, Maria Fernanda. Instituto Medico Platense.; ArgentinaFil: Barcelona, Laura. Municipalidad de Vicente Lopez (buenos Aires). Hospital Municipal Doctor Bernardo Houssay.; ArgentinaFil: Teijeiro, Ricardo. Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Hospital General de Agudos Doctor Ignacio Pirovano; ArgentinaFil: Lambert, Sandra. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; ArgentinaFil: Scublinsky, Darío. Clinica Zabala.; ArgentinaFil: Iacono, Marisa. Provincia del Neuquen. Hospital Provincial Neuquen "dr. E. Castro Rendon"; ArgentinaFil: Stanek, Vanina. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Solari, Rubén. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; ArgentinaFil: Cruz, Pablo. No especifíca;Fil: Casas, Marcelo Martín. Clinica Adventista Belgrano; ArgentinaFil: Abusamra, Lorena. Hospital Municipal Dr. Diego Thompson; ArgentinaFil: Luciardi, Héctor Lucas. Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Hosp. Centro de Salud "zenon Santillan"; ArgentinaFil: Cremona, Alberto. Hospital Italiano de La Plata; ArgentinaFil: Caruso, Diego. Hospital Español; ArgentinaFil: de Miguel, Bernardo. No especifíca;Fil: Perez Lloret, Santiago. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires"; Argentina. Universidad Abierta Interamericana. Secretaría de Investigación. Centro de Altos Estudios En Ciencias Humanas y de la Salud - Sede Buenos Aires; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Millán, Susana. No especifíca;Fil: Kilstein, Yael. No especifíca;Fil: Pereiro, Ana. Fundación Mundo Sano; ArgentinaFil: Sued, Omar. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Cahn, Pedro. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Spatz, Linus. Inmunova; ArgentinaFil: Goldbaum, Fernando Alberto. Inmunova; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina. Universidad Nacional de San Martin. Centro de Rediseño E Ingenieria de Proteinas.; Argentin

Surveillance of HIV Transmitted Drug Resistance in Latin America and the Caribbean: A Systematic Review and Meta-Analysis.

HIV transmitted drug resistance (TDR) remains at moderate level in Latin America and the Caribbean (LAC). However, different epidemiologic scenarios could influence national and sub-regional TDR levels and trends.We performed a systematic review of currently available publications on TDR in antiretroviral treatment-naïve adults in LAC. Ninety-eight studies published between January 2000 and June 2015 were included according to critical appraisal criteria and classified by sub-region: Brazil (50), Mesoamerica (17), Southern Cone (16), Andean (8) and Caribbean (7). From these, 81 studies encompassing 11,441 individuals with data on DR mutation frequency were included in a meta-analysis. Overall TDR prevalence in LAC was 7.7% (95% CI: 7.2%-8.2%). An increasing trend was observed for overall TDR when comparing 2000-2005 (6.0%) and 2006-2015 (8.2%) (p<0.0001), which was associated with significant NNRTI TDR increase (p<0.0001). NRTI TDR decreased (4.5% vs. 2.3%, p<0.0001). NNRTI TDR increase was associated mainly with K101E, K103N and G190A. NRTI TDR decrease was associated mainly with M184V, K70R and T215Y. All sub-regions reached moderate overall TDR levels. The rapid increase in TDR to all antiretroviral classes in the Caribbean is notable, as well as the significant increase in NNRTI TDR reaching moderate levels in the Southern Cone. NRTI TDR was dominant in 2000-2005, mainly in the Caribbean, Mesoamerica and Brazil. This dominance was lost in 2006-2015 in all sub-regions, with the Southern Cone and the Caribbean switching to NNRTI dominance. PI TDR remained mostly constant with a significant increase only observed in the Caribbean.Given the high conceptual and methodological heterogeneity of HIV TDR studies, implementation of surveys with standardized methodology and national representativeness is warranted to generate reliable to inform public health policies. The observed increasing trend in NNRTI TDR supports the need to strengthen TDR surveillance and programme monitoring and evaluation in LAC