Mitochondrial Lipids: From Membrane Organization to Apoptotic Facilitation

Mitochondria are the most complex intracellular organelles, their function combining energy production for survival and apoptosis facilitation for death. Such a multivariate physiology is structurally and functionally reflected upon their membrane configuration and lipid composition. Mitochondrial double membrane lipids, with cardiolipin as the protagonist, show an impressive level of complexity that is mandatory for maintenance of mitochondrial health and protection from apoptosis. Given that lipidomics is an emerging field in cancer research and that mitochondria are the organelles with the most important role in malignant maintenance knowledge of the mitochondrial membrane, lipid physiology in health is mandatory. In this review, we will thus describe the delicate nature of the healthy mitochondrial double membrane and its role in apoptosis. Emphasis will be given on mitochondrial membrane lipids and the changes that they undergo during apoptosis induction and progression

Mitochondrial Lipids: From Membrane Organization to Apoptotic Facilitation

Mitochondria are the most complex intracellular organelles, their function combining energy production for survival and apoptosis facilitation for death. Such a multivariate physiology is structurally and functionally reflected upon their membrane configuration and lipid composition. Mitochondrial double membrane lipids, with cardiolipin as the protagonist, show an impressive level of complexity that is mandatory for maintenance of mitochondrial health and protection from apoptosis. Given that lipidomics is an emerging field in cancer research and that mitochondria are the organelles with the most important role in malignant maintenance knowledge of the mitochondrial membrane, lipid physiology in health is mandatory. In this review, we will thus describe the delicate nature of the healthy mitochondrial double membrane and its role in apoptosis. Emphasis will be given on mitochondrial membrane lipids and the changes that they undergo during apoptosis induction and progression

Pathogenetic and prognostic significance of autoimmune manifestations in human myelodysplasia: a positive correlation with interferon regularoty factor-1 (TRF-1) expression

Primary myelodysplastic syndromes (MDS) are clonal disorders of the hematopoietic stem cell characterized by ineffective and dysplastic hematopoiesis and peripheral cytopenias. A distinct subset of MDS patients manifests overt autoimmune manifestations (AIMs), the underlying pathogenesis and prognostic significance of which still remain controversial. The estimated incidence of AIMs in MDS has increased by 12-20% in previous studies. Clinical manifestations of such phenomena may include systemic vasculitic syndrome, skin vasculitis, arthritis, autoimmune cytopenias, peripheral polyneuropathy, and inflammatory bowel disease, even classical connective tissue disorders such as relapsing polychondritis.In order to identify potential pathophysiological mechanisms involved in this phenomenon we investigated whether Interferon Regulatory Factor-1 (IRF-1) is implicated in the pathophysiology of AIMs in MDS. IRF-1 originally identified as an IFNß promoter binding factor, as well as a mediator for IFN signaling, was subsequently recognized as a transcription factor involved in cell growth control, induction of apoptosis and susceptibility to transformation by oncogenes, playing an essential role in surveillance against malignant development. Deletions and somatic mutations of IRF-1 gene have been implicated in the multiphase process towards human myelodysplasia and leukemic evolution. Furthermore, alternative splicing of the IRF-1 mRNA resulting in truncated non-functional transcripts has been observed at high frequencies in patients with MDS. Thus accelerated exon skipping of IRF-1 has been considered as a possible mechanism of functional inactivation of IRF-1 in myelodysplasia. Beyond its tumor suppressor function, IRF-1 regulates multiple stages of the immune response such as induction of IL-12 and Thl differentiation as well as MHC II, CD8 T and NK cells maturation. IRF-1 is involved in the induction of inflammatory response regulating the expression of inflammation-related enzymes,10like inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 and amplifying the TNF- induced vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) expression. This evidence reveals that IRF-1 is a transcriptional activator linking immune response and oncogenesis.We investigated IRF-1 mRNA expression in bone marrow mononuclear cells (BMMCs) of 7 MDS patients with AIMs and 7 MDS patients without AIMs, while 5 patients with systemic vasculitis were used as controls. The selection of patients with systemic vasculitis as controls was based on the fact that_vasculitic syndromes were the commonest AIMs in our MDS patients. Bone marrow aspirates, biopsies and cytogenetic data from all patients and controls were obtained. MDS patients were classified according to the FAB classification and were also categorized according to the IPSS prognostic system. The expression of IRF-1 full length mRNA (IRF-1-FL) was studied by a Relative Quantitative RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction). IRF-1 transcripts were compared between multiple samples, using 18S rRNA as a co-amplified internal control for sample normalization. Results are expressed as the ratio between the optical density of IRF-1 amplicon and optical density of the 18S amplicon, a method yielding a corrected relative value for the IRF- 1 product in each sample. A nested PCR assay was used in order to amplify the entire IRF-1 mRNA. The resulting PCR products were separated on a 2% agarose gel and were then photographed, whilst the band mean intensity (BMI) of IRF-1-FL and 18S were analyzed by the appropriate software.We found that MDS patients with AIMs displayed elevated, intact, IRF-1-FL mRNA levels in their BMMCs compared with MDS patients without AIMs. Further more, patients with AIMs expressed IRF-1 -FL at a level almost equal to that of patients with systemic vasculitis. Low expression of IRF-1 was established in all seven patients without AIMs and this was in conjuction with exon skipping events, further supporting the possible role of IRF-1 gene inactivation in relation to the pathology of MDS.Recent findings implicate IRF-1 in VCAM-1 expression and nitric oxide synthase production, adding a possible pathophysiological link between increased IRF-1 expression and vasculitis. In this regard, the absence of IRF-1 expression in MDS patients without AIMs, appear to protect them against the development of the vasculitic syndrome. Our results are in agreement with in vivo models of IRF-1 - deficient mice manifesting a reduced incidence and severity of type II collagen-11induced arthritis and experimental allergic encephalomyelitis compared with the wild type mice.Previous retrospective studies have established a link between MDS and AIMs and illustrated clinical aspects of these association. In these studies, it is highlighted that MDS/AIMs patients display poor prognosis. However the prognostic significance of the coexisting autoimmune disorder in MDS could prove problematic owing to the fact that underlying hematological disease is also remarkably heterogeneous in regard to the prognosis.We studied 70 MDS patients diagnosed at the Department of Pathophysiology, Medical School of Athens, over a period of 4 years. In prospective, our study tried to determine the clinical aspects and evolution of AIMs in patients with MDS and to ascertain the prognostic implications of these manifestations in MDS. Thirteen MDS patients developed AIMS with ages ranging from 51 to 80 years. All relevant information, including FAB category and IPSS prognostic subcategory, haematological profile, cytogenetic analysis, treatment, evolution of the haemopathy, transformation to acute leukemia and overall survival was provided. The IPSS prognostic index is a product of pooled data from previous scoring systems predicting survival and evolution to AML in MDS patients, and should therefore considered when assessing the clinical significance and prognosis of any other coexisted clinical parameter, such as AIMs, in MDS.The patients with AIMs were not statistically different in survival from patients without AIMs, a finding that contrasts with previously published data. No correlation between FAB subcategory and IPSS grade with predisposition to development of AIMs was observed. It would be emphasized that while the survival and prognosis of the MDS patients was not influenced by the presence of AIMs, IPSS was an important prognostic parameter in the MDS patients with AIMs. The fact that all deaths in the group of MDS patients were_owing to myelodysplasia-related complications and occurred in the high-risk IPSS category further confirms our findings.We conclude that the prognosis and mortality of MDS patients manifesting AIMs is closely related to the primary haematological disorder.Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) αποτελούν ετερογενή ομάδα επίκτητων αιματολογικών νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από διαταραχή της φυσιολογικής αιμοποίησης, με αποτέλεσμα μορφολογικές ανωμαλίες των κυττάρων του περιφερικού αίματος και του μυελού των οστών, εμφάνιση ανθεκτικών περιφερικών κυτταροπενιών και αυξημένο κίνδυνο μεταμόρφωσης σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ). Η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αυτοάνοσων-συστηματικών εκδηλώσεων (ΑΣΕ) στους ασθενείς με πρωτοπαθές ΜΔΣ επισημάνθηκε στην διεθνή βιβλιογραφία κατά την τελευταία δεκαετία και αποτελεί μία από τις σημαντικότερες ενδείξεις συμμετοχής του ανοσολογικού συστήματος στους παθογενετικούς μηχανισμούς που οδηγούν στην εκδήλωση της μυελοδυσπλασίας. Η συχνότητα εμφάνισης των ΑΣΕ κυμαίνεται μεταξύ 10-20% στις διάφορες μελέτες, με συνηθέστερα διάφορα σύνδρομα συστηματικής και δερματικής αγγειίτιδας, οροαρνητικές πολυαρθρίτιδες, αιματολογικές κυτταροπενίες ανοσολογικής αρχής, κλασσικά σύνδρομα του συνδετικού ιστού όπως υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα και ρευματική πολυμυαλγία και χρόνια νοσήματα αυτοάνοσης αρχής, όπως σπειραματονεφρίτιδες, περιφερική νευροπάθεια και φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Τέλος, οι ασθενείς με ΜΔΣ εμφανίζουν ποικιλία ασυμπτωματικών ορολογικών ευρημάτων, κυρίως διαταραχές των ανοσοσφαιρινών, κρυοσφαιριναιμία, αύξηση του ρευματοειδούς παράγοντα, ελάττωση των επιπέδων του συμπληρώματος και παρουσία οργανοειδικών και μη οργανοειδικών αυτοαντισωμάτων. Η παθογένεια και η κλινική σημασία των ΑΣΕ, όπως και η πρόγνωση των ασθενών με ΜΔΣ και ΑΣΕ δεν έχουν επαρκώς διευκρινισθεί στην διεθνή βιβλιογραφία.Η παθογένεια των ΑΣΕ στα ΜΔΣ αποδόθηκε αρχικά σε αριθμητικές και λειτουργικές ανεπάρκειες των κυτταρικών μεσολαβητών του ανοσολογικού συστήματος, οι οποίες μελετήθηκαν σε μία προσπάθεια να αποσαφηνισθεί η φύση των ΑΣΕ στους ασθενείς με ΜΔΣ, αλλά και για να προσδιορισθεί η υποκείμενη ανοσολογική διαταραχή, που σύμφωνα με διάφορες υποθέσεις επέτρεπε ή και προδιέθετε στην εκδήλωση του μυελοδυσπλαστικού-λευχαιμικού φαινοτύπου. Ωστόσο, οι παρατηρήσεις αυτές δεν5Οι δύο ομάδες ασθενών με ΜΔΣ δεν διέφεραν όσον αφορά άλλα επιμέρους χαρακτηριστικά, γεγονός που μας επιτρέπει να συσχετίσουμε την διαφορετική έκφραση του IRF-1 με την ύπαρξη των αυτοάνοσων εκδηλώσεων. Ενώ οι ασθενείς χωρίς αυτοάνοσες εκδηλώσεις παρουσίαζαν σημαντικά ελαττωμένη έκφραση IRF-1, εύρημα που συμφωνεί με προηγούμενα δεδομένα της βιβλιογραφίας, οι ασθενείς με αυτοάνοσες εκδηλώσεις χαρακτηρίζονταν από απουσία εναλλακτικών, μη λειτουργικών μεταγράφων και ακέραια έκφραση IRF-1, σε επίπεδα αντίστοιχα με αυτά των ασθενών με συστηματική αγγειίτιδα. Τα δεδομένα αυτά καταδεικνύουν ότι η απουσία έκφρασης του IRF-1 δρα προστατευτικά στην εμφάνιση ΑΣΕ σε ασθενείς με ΜΔΣ και βρίσκονται σε συμφωνία με in vivo μελέτες σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια τα οποία δεν εκφράζουν τον IRF-1 και που εμφανίζουν αντοχή στην πρόκληση αυτοάνοσων φλεγμονωδών νοσημάτων, όπως η επαγόμενη από κολλαγόνο αρθρίτιδα τύπου II και η πειραματική αλλεργική εγκεφαλομυελίτιδα.Με στόχο να καθορίσουμε την κλινική και προγνωστική σημασία της εμφάνισης των ΑΣΕ σε ασθενείς με ΜΔΣ, πραγματοποιήσαμε προοπτική κλινική μελέτη διάρκειας 4 χρόνων στην οποία συμπεριελήφθησαν 70 ασθενείς με πρωτοδιαγνωσθέν, πρωτοπαθές ΜΔΣ, εκ των οποίων 13 ανέπτυξαν ΑΣΕ. Έγινε καταγραφή των κλινικών χαρακτηριστικών των ασθενών, στην οποία συμπεριλαμβάνονταν η ταξινόμηση κατά τα συστήματα FAB και IPSS, τα δεδομένα του αιματολογικού, ανοσολογικού και κυτταρογενετικού ελέγχου και η χορηγηθείσα θεραπεία. Οι δύο ομάδες ασθενών, με και χωρίς αυτοάνοσες εκδηλώσεις συγκρίθηκαν όσον αφορά την συνολική επιβίωση και την συχνότητα εκτροπής σε ΟΜΛ.Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης των ασθενών της μελέτης ήταν 18 μήνες. ΑΣΕ ανεβρέθηκαν στο 18.5% των ασθενών, είχαν την ίδια συχνότητα και στα δύο φύλα, ενώ προσέβαλαν ασθενείς με ΜΔΣ μικρότερης ηλικίας. Η εμφάνιση των ΑΣΕ δεν συσχετίζονταν με συγκεκριμένες υποκατηγορίες της ταξινόμησης FAB, την συνύπαρξη ευνοϊκών ή μη κυτταρογενετικών ανωμαλιών ή με το στάδιο νόσου κατά το προγνωστικό σύστημα IPSS. Συνολικά 11 ασθενείς με ΑΣΕ έλαβαν ανοσοκατασταλτική θεραπεία, εκ των οποίων ανταποκρίθηκαν οι 7. Εννέα ασθενείς έλαβαν πρεδνιζόνη σε αρχική δόση 60 mg την ημέρα. Αν και τα αποτελέσματα ήταν θεαματικά με άμεση υποχώρηση των συμπτωμάτων μέσα σε διάρκεια ολίγων εβδομάδων, δύο ασθενείς υποτροπίασαν μετά την προοδευτική ελάττωση της πρεδνιζόνης κάτω από 30 mg την ημέρα. Η κλινική ενεργότητα των ΑΣΕ δεν ήταν ανάλογη της σοβαρότητας των αιματολογικών πενιών. Αντιστοίχως, δενπαρατηρήθηκε αιματολογική ανταπόκριση στην χορήγηση κορτικοειδών παρά μόνο σε 1 ασθενή, ενώ δύο από τους ασθενείς αυτούς εμφάνισαν εκτροπή σε οξεία λευχαιμία. Και οι 5 ασθενείς που κατέληξαν από την ομάδα των ασθενών με ΜΔΣ και ΑΣΕ ανήκαν στην κατηγορία υψηλού κινδύνου κατά IPSS, ενώ η αιτία θανάτου τους σχετίζονταν με επιπλοκή του πρωτοπαθούς αιματολογικού νοσήματος.Οι ασθενείς με ΜΔΣ που εμφάνιζαν ΑΣΕ δεν διέφεραν στατιστικά από τους ασθενείς που δεν εμφάνιζαν ΑΣΕ, όσον αφορά την συνολική επιβίωση και την συχνότητα εκτροπής σε ΟΜΛ. Οι δύο ομάδες των ασθενών δεν διέφεραν στατιστικά όσον αφορά την επιβίωση (ρ=0.76). Η διάμεση επιβίωση των ασθενών που εμφάνιζαν ΑΣΕ ήταν 39 μήνες, ενώ των υπολοίπων 26 μήνες. Επιπλέον, στις δύο ομάδες ασθενών, με και χωρίς ΑΣΕ, υπολογίσαμε καμπύλες επιβίωσης ξεχωριστά για τις υποκατηγορίες ασθενών χαμηλού και μη χαμηλού (ενδιαμέσου- υψηλού) δείκτη κατά το προγνωστικό σύστημα IPSS. Οι καμπύλες επιβίωσης μεταξύ των δύο υποκατηγοριών ασθενών, χαμηλού-μη χαμηλού δείκτη, διέφεραν στατιστικά και στις δύο ομάδες (ρ<0.01), ενώ οι αντίστοιχες υποκατηγορίες ασθενών παρουσίαζαν το ίδιο πρότυπο καμπύλης.Συμπερασματικά, η επιβίωση και επομένως η πρόγνωση των ασθενών με ΜΔΣ δεν επηρεάζεται από την ύπαρξη ΑΣΕ, ενώ το σύστημα IPSS αποτελεί έναν σημαντικό προγνωστικό δείκτη για τους ασθενείς με ΜΔΣ που εμφανίζουν ΑΣΕ. Το γεγονός ότι όλοι οι θάνατοι που σημειώθηκαν στους ασθενείς με ΑΣΕ σχετίζονταν με επιπλοκές της υποκείμενης αιματολογικής νόσου και αφορούσαν την ομάδα υψηλού κινδύνου κατά IPSS, ενισχύει αυτό το συμπέρασμα

From the (Epi)Genome to Metabolism and Vice Versa; Examples from Hematologic Malignancy

Hematologic malignancies comprise a heterogeneous group of neoplasms arising from hematopoietic cells or their precursors and most commonly presenting as leukemias, lymphomas, and myelomas. Genetic analyses have uncovered recurrent mutations which initiate or accumulate in the course of malignant transformation, as they provide selective growth advantage to the cell. These include mutations in genes encoding transcription factors and epigenetic regulators of metabolic genes, as well as genes encoding key metabolic enzymes. The resulting alterations contribute to the extensive metabolic reprogramming characterizing the transformed cell, supporting its increased biosynthetic needs and allowing it to withstand the metabolic stress that arises as a consequence of increased metabolic rates and changes in its microenvironment. Interestingly, this cross-talk is bidirectional, as metabolites also signal back to the nucleus and, via their widespread effects on modulating epigenetic modifications, shape the chromatin landscape and the transcriptional programs of the cell. In this article, we provide an overview of the main metabolic changes and relevant genetic alterations that characterize malignant hematopoiesis and discuss how, in turn, metabolites regulate epigenetic events during this process. The aim is to illustrate the intricate interrelationship between the genome (and epigenome) and metabolism and its relevance to hematologic malignancy

The role of MTHFR gene in multiple myeloma

Case-control studies investigating associations between multiple myeloma (MM) and the C677T and A1298C polymorphisms of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) have provided controversial results. In an attempt to interpret these results, a meta-analysis of all available studies was performed. In the meta-analysis the pooled odds ratios (OR) were estimated using fixed effects (FE) and random effects (RE) models. The heterogeneity between studies, the sources of potential bias and the consistency of genetic effects across ethnicities were explored. Cumulative meta-analysis was also performed. The meta-analysis revealed non-significant heterogeneity between studies (P-q &gt;= 0.65). The dominant model for the effect of 677T allele produced significant association overall [FE OR = 1.23 (1.04-1.47)] and in Caucasians [FE OR = 1.54 (1.14-2.08)], but not in East Asians [FE OR = 1.05 (0.82-1.34)]. Although the cumulative meta-analysis for the dominant model of 677T allele showed a downward trend of RE OR for the period 2000-2007, the association still remained significant. Analysis of the A1298C polymorphisms revealed lack of association both in Caucasians and in East Asians. There is an indication of potential bias: a differential magnitude of effect in large versus small studies emerged. In conclusion, the accumulated evidence indicated an association between MTHFR C677T polymorphism and MM in Caucasians under a dominant model

Protection, promotion and management of the antiquities of Olympia by the Hellenic Archaeological Service, based on its historical archives (From the 19th century until 1950)

Περίληψη: Η παρούσα μελέτη αφορά στην Ολυμπία, ενός από τα μεγαλύτερα, αν όχι το μεγαλύτερο Ιερό της αρχαιότητας, επίκεντρο, σήμερα, μιας από τις σπουδαιότερες ανασκαφικές έρευνες στην Ελλάδα και μια από τις σημαντικότερες αρχαιολογικές θέσεις, παγκοσμίως . Θέμα της μελέτης είναι η προστασία, ανάδειξη και διαχείριση των αρχαιοτήτων από την Αρχαιολογική Υπηρεσία, με βάση το υλικό του αρχείου της. Η μελέτη διαρθρώνεται σε δύο άξονες, χρονολογικό και θεματικό. Χρονολογικά, εκτείνεται από τον 19ο αιώνα έως τα μέσα του 20ου. , ενώ τα θέματα που πραγματεύεται δίνουν σημαντικές πληροφορίες για το έργο της Υπηρεσίας κατά την περίοδο των πρώτων γερμανικών ανασκαφών, την ίδρυση και λειτουργία του Σύγγρειου, του πρώτου αρχαιολογικού Μουσείου της Ολυμπίας, την προστασία του αρχαιολογικού χώρου και του ευρύτερου φυσικού του περιβάλλοντος, την αντιμετώπιση του ζητήματος της αρχαιοκαπηλίας. Ενδιαφέρον ζήτημα αποτελεί η συμβολή των αρχαιοτήτων της στην τουριστική ανάπτυξη της περιοχής. Τέλος, σημαντικά είναι τα στοιχεία που προκύπτουν, ως προς την προσφορά της Υπηρεσίας στην προστασία και διαφύλαξη των αρχαιοτήτων τη δεκαετία του 1940, της Κατοχής και του Εμφυλίου. Η προσφορά της Ελληνικής Αρχαιολογικής Υπηρεσίας αποδεικνύεται σημαντική και επιτυχημένη, παρά τα προβλήματα, τα λάθη, τις παραλείψεις, την έλλειψη συγκροτημένης πολιτικής, τις δύσκολες ιστορικές συγκυρίες, τις παθογένειες του Κράτους και της ίδιας της Υπηρεσίας. Η διαχείριση των αρχαιοτήτων της Ολυμπίας επηρεάζεται από πολλούς, ετερογενείς παράγοντες, οι οποίοι την καθιστούν ζήτημα σύνθετο και πολύπλοκο, ενώ οι ίδιες οι αρχαιότητες έχουν επενδυθεί ιδεολογικά με νοήματα, τα οποία τους έχουν προσδώσει βαθύτερες προεκτάσεις. Η προσέγγιση αυτών των παραμέτρων, οι οποίες ξεφεύγουν από το στενό πλαίσιο της επιστήμης, οδηγεί στη σύγχρονη εποχή, συμβάλλοντας στην αποτελεσματικότερη διαχείριση των αρχαιοτήτων στο μέλλον και την πληρέστερη κατανόηση της σχέσης του πολιτιστικού αγαθού με τον άνθρωπο. Ιδιαίτερα σήμερα, εποχή της μετανεωτερικότητας και της παγκοσμιοποίησης, το ζήτημα αποκτά μεγαλύτερο ενδιαφέρον, καθώς οι κοινωνίες και τα κράτη αλλάζουν σε όλο τον κόσμο, ενώ ζητήματα όπως η εθνική κουλτούρα και ο εθνικισμός επανέρχονται στο προσκήνιο, κάτω από νέες συνθήκες, θέτοντας νέα ερωτήματα και προβληματισμούς.Summarization: The current study focuses on Olympia, one of the greatest sanctuaries of antiquity, one of today’s most significant excavations in Greece and one of the most important archaeological sites of the world. It concentrates on the efforts of the Hellenic Archaeological Service, based on its historical archives, to protect, promote and manage the antiquities of the site. The study is structured both on a chronological and thematic axis. Chronologically it extends from the 19th century until the middle of the 20th, while thematically it includes valuable information on various topics such as the first excavations held by Greek and German archaeologists, the founding of Syngreion, the first archaeological museum of Olympia, the protection of the archaeological site and its surrounding natural environment, the confrontation of illicit trade of antiquities. Moreover, it emphasizes the contribution of the antiquities to the touristic development of the area. Finally, it presents important evidence on how the Archaeological Service protected the antiquities, during the German Occupation and Civil War. The contribution of the Hellenic Archaeological Service proved to be essential and successful, despite the problems, mistakes, omissions, the lack of a composed policy, the harsh historic circumstances, the pathogenesis of the Greek State and the Archaeological Service’s as well. The management of Olympia’s antiquities is subjected to many heterogeneous factors that make it a complex and complicated matter, while the antiquities themselves have been ideologically enriched so that they reach a deeper political, national and social meaning. To deal with these parameters that lay outside of the scientific frame, leads to our modern era and contributes to a more effective approach of managing antiquities in the future and a fuller understanding of the connection between modern man and his cultural property. Especially today, the era of postmodernism and globalization, this matter becomes more intriguing, since modern societies and nations transform all around the world, and issues such as ethnic culture and nationalism raise new questions and concerns, under new circumstances

RNA Interference of Interferon Regulatory Factor-1 Gene Expression in THP-1 Cell Line Leads to Toll-Like Receptor-4 Overexpression/Activation As Well As Up-modulation of Annexin-II1

Interferon regulatory factor-1 (IRF-1) is a candidate transcription factor for the regulation of the Toll-like receptor-4 (TLR-4) gene. Using a small interfering RNA-based (siRNA) process to silence IRF-1 gene expression in the leukemic monocytic cell line THP-1, we investigated whether such a modulation would alter TLR-4 expression and activation status in these cells. The siIRF-1 cells expressed elevated levels of TLR-4 mRNA and protein compared to controls by 90% and 77%, respectively. ICAM.1 protein expression and apoptosis levels were increased by 8.35- and 4.25-fold, respectively. The siIRF-1 cells overexpressed Bax mRNA compared to controls. Proteomic analysis revealed upmodulation of the Annexin-II protein in siIRF-1 THP-1 cells. Myelodysplastic syndrome (MDS) patients with an absence of full-length IRF-1 mRNA also overexpressed Annexin-II. It is plausible that this overexpression may lead to the activation of TLR-4 contributing to the increased apoptosis characterizing MDS

A meta-analysis of genotypes and haplotypes of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms in acute lymphoblastic leukemia

A meta-analysis of case-control studies that investigated the association between the C677T and/or A1298C polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene and acute lymphoblastic leukemia (ALL) was carried out. Pooled odds ratios (OR) of various genetic contrasts of each polymorphism were estimated using random (RE) and fixed effects (FE) models. Pooled ORs for combined genotypes and haplotypes were estimated after adjustment for study effect using a log-linear model and the expectation-maximization algorithm in combination with log-linear modeling, respectively. The recessive model for allele 1298C produced a rather marginal association: RE OR: 0.67; 95% confidence interval (CI): 0.46-0.99 and FE OR: 0.64; 95% CI: 0.49-0.84. In Caucasians, the results of the recessive model for allele 1298C was consisted with a protective effect of ALL development: FE OR: 0.63; 95% CI: 0.46-0.87. In childhood ALL, according to the results of the allele contrast and the recessive model for 677T allele it was conceivable that a protective effect exist: RE OR = 0.74; 95% CI: 0.57-0.96 and RE OR: 0.69; 95% CI: 0.51-0.94, respectively. The combined genotypes produced significant pooled OR for the 677CC/1298CC relative to 677CC/1298AA (OR: 0.54; 95% CI: 0.36-0.80). The haplotype 677C/1298C might be more protective to ALL relative to haplotype 677C/1298A (OR: 0.77; 95% CI: 0.61-0.97). When studies not in Hardy-Weinberg equilibrium (HWE) were corrected to account for departures from HWE, then, the pattern of results remained the same. Overall, there is high heterogeneity between the studies in both polymorphisms. A differential magnitude of effect in large versus small studies and alteration of early extremes effects existed