Stepwise Catalytic Mechanism via Short-Lived Intermediate Inferred from Combined QM/MM MERP and PES Calculations on Retaining Glycosyltransferase ppGalNAcT2

The glycosylation of cell surface proteins plays a crucial role in a multitude of biological processes, such as cell adhesion and recognition. To understand the process of protein glycosylation, the reaction mechanisms of the participating enzymes need to be known. However, the reaction mechanism of retaining glycosyltransferases has not yet been sufficiently explained. Here we investigated the catalytic mechanism of human isoform 2 of the retaining glycosyltransferase polypeptide UDP-GalNAc transferase by coupling two different QM/MM-based approaches, namely a potential energy surface scan in two distance difference dimensions and a minimum energy reaction path optimisation using the Nudged Elastic Band method. Potential energy scan studies often suffer from inadequate sampling of reactive processes due to a predefined scan coordinate system. At the same time, path optimisation methods enable the sampling of a virtually unlimited number of dimensions, but their results cannot be unambiguously interpreted without knowledge of the potential energy surface. By combining these methods, we have been able to eliminate the most significant sources of potential errors inherent to each of these approaches. The structural model is based on the crystal structure of human isoform 2. In the QM/MM method, the QM region consists of 275 atoms, the remaining 5776 atoms were in the MM region. We found that ppGalNAcT2 catalyzes a same-face nucleophilic substitution with internal return (SNi). The optimized transition state for the reaction is 13.8 kcal/mol higher in energy than the reactant while the energy of the product complex is 6.7 kcal/mol lower. During the process of nucleophilic attack, a proton is synchronously transferred to the leaving phosphate. The presence of a short-lived metastable oxocarbenium intermediate is likely, as indicated by the reaction energy profiles obtained using high-level density functionals

Aspects epidemio-clinique et therapeutique de la maladie veineuse thromboembolique A l’Institut de Cardiologie d’Abidjan

Objectif : Le but de cette étude était de décrire les aspects épidémiologique, clinique et thérapeutique de la maladie thromboembolique veineuse à l’Institut de Cardiologie d’Abidjan. Patients et méthodes. Il s’agissait d’une étude rétrospective monocentrique, à visée descriptive et analytique concernant les patients consécutifs hospitalisés à l’Institut de Cardiologie d’Abidjan pour thrombose veineuse profonde des membres inférieurs et/ou embolie pulmonaire durant la période du 1er janvier 2006 au 31 décembre 2016 documentées par un échodoppler veineux et/ou un angioscanner pulmonaire. Résultats. La prévalence de la maladie thromboembolique veineuse a été estimée à 5,4 % des patients hospitalisés. La thrombose veineuse profonde des membres inférieurs et L’embolie pulmonaire (EP) étaient isolées respectivement dans 60,6% et 25,6% des cas, et l’association embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde des membres était de 13,8%. L’âge moyen des patients était 50,26 ans ±16,15 avec des extrêmes à 17 ans et à 93 ans. Le sexe féminin était prédominant (53,6%, sexe ratio (H/F) à 0,87). Au moins un facteur de risque de la maladie thrombo-embolique était retrouvé dans 85,4% des cas. L’alitement prolongé (31,2%) et l’obésité (26,2%) étaient les facteurs de risque thrombotique majeurs. Les facteurs de risque néoplasique et gynéco-obstétrical représentaient respectivement 9,2% et 3,2%, les facteurs post-chirurgicaux 9,2%, l’infection à VIH 13,6% et 5 cas de déficit en antithrombine III (1%). Dans 14,6% des cas, aucun facteur de risque n’a été mis en évidence. Les thromboses veineuses profondes étaient majoritairement localisées au membre inférieur gauche (65,7%) et de siège proximal (70%), les embolies pulmonaires étaient le plus souvent proximales (82,8%). Les AVK étaient la classe thérapeutique la plus prescrite à la sortie des patients (89%) suivis des  anticoagulants oraux directs (8,6 %) avec cependant une augmentation progressive de cette dernière classe aux files du temps. La durée moyenne du traitement anticoagulant était de 11,06 ± 6,75 mois. Conclusion. La maladie thromboembolique veineuse est fréquemment rencontrée et diagnostiquée. Elle est associée à des facteurs de risque qui méritent d’être pris en compte pour une prise en charge adéquate. Le traitement repose sur l’utilisation en grande majorité des antivitamines K dans notre contexte avec cependant une augmentation progressive des anticoagulants oraux directs. Mots-clés. Maladie thromboembolique veineuse, épidémiologie, diagnostic, anticoagulants, Institut de Cardiologie Abidjan.   Objective. The aim of this study was to describe the epidemiological, clinical and therapeutic aspects of venous thromboembolic disease at the Abidjan Cardiology Institute. Patients and methods. This was a monocentric, descriptive and analytical retrospective study of consecutive patients hospitalized at the Abidjan Cardiology Institute for deep vein thrombosis of the lower limbs and/or pulmonary embolism during the period from January 1st 2006 to December 31th 2016 documented by a venous echodoppler and/or pulmonary angio-scanner. Results. The prevalence of venous thromboembolic disease was estimated at 5.4% of hospitalized patients. Deep vein thrombosis of the lower limbs and pulmonary embolism (PE) were isolated in 60.6% and 25.6% of cases respectively, and the association of pulmonary embolism and deep vein thrombosis of the limbs was 13.8%. The average age of the patients was 50.26 years ±16.15 with extremes at 17 years and 93 years. The female sex was predominant (53.6%, sex ratio (H/F) to 0.87). At least one risk factor for thromboembolic disease was found in 85.4% of cases. Bed rest (31.2%) and obesity (26.2%) were the major thrombotic risk factors. Neoplasia and gyneco-obstetric risk factors accounted for 9.2% and 3.2% respectively, post-surgical factors 9.2%, HIV infection 13.6% and 5 cases of antithrombin III deficiency (1%). In 14.6% of cases, no risk factors were identified. Deep vein thrombosis was mostly localized to the left lower limb (65.7%) and proximal (70%), pulmonary embolisms were most often proximal (82.8%). VKA were the most prescribed therapeutic class at patient discharge (89%) follow-up direct oral anticoagulants (8.6%) with a gradual increase in the latter class to the time lines. The average duration of anticoagulant treatment was 11.06 ± 6.75 months. Conclusion. Venous thromboembolic disease is frequently encountered and diagnosed. It is associated with risk factors that deserve to be taken into account for proper management. Treatment is based on the use of the vast majority of vitamins K antagonist in our context with a gradual increase in direct oral anticoagulants. Keywords: Venous thromboembolic disease, epidemiology, diagnostic, anticoagulant, Abidjan Cardiology Institute

Les troubles de la conduction cardiaque dans le syndrome coronarien aigu avec sus-decalage de segment st : Etude de 53 cas

Objectifs : Préciser la prévalence, les facteurs de risque, les aspects électrocardiographiques, thérapeutiques et évolutifs des troubles de la conduction cardiaque chez les patients atteints d’un syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST.Patients et méthode : Il s’agissait d’une étude rétrospective descriptive portant sur une période de 8 ans (Octobre 2010 à Octobre 2018) et  concernant 53 cas de troubles de la conduction cardiaque observés parmi 320 cas de syndrome coronariens avec susdécalage du segment ST.Résultats : La prévalence des troubles de la conduction cardiaque était de 16,5%. La moyenne d’âge de nos patients concernés était de 58 ans (extrêmes : 26 et 81 ans). L’hypertension artérielle était le facteur de risque prédominant (60,4 %). La localisation inférieure était la plus fréquente (53%) et les troubles de cardiaques étaient dominés par le bloc de branche droit (35,8%). La coronarographie a été réalisée chez tous nos patients ; les lésions retrouvées concernaient davantage l’artère circonflexe (32,1%) et l’artère inter ventriculaire antérieure (28,3%). L’angioplastie a été réalisée dans 66% des cas et la thrombolyse dans 9,4%. L’implantation d’un pace maker provisoire a été faite dans 32% des cas L’évolution était favorable chez tous nos patients.Conclusion : Les troubles de la conduction cardiaque au cours du syndrome coronarien avec sus-décalage du segment ST doivent être  diagnostiqués précocement et prises en charge immédiatement en raison du risque de mort subite. Mots clés : Hypertension artérielle, Bloc de branche droit, Syndrome coronarien aigu avec sus-décalage de ST.   English Title: Cardiac conduction disorders in acute coronary syndrome with st elevation: Study of 53 cases Introduction: Cardiac conduction disorders are quite common in the clinical evolution of acute coronary syndrome with ST segment elevation and have a significant influence on the patients prognosis.Objective: The determine the epidemiological clinical and therapeutic aspects of rhythm disorders with elevation in the ST segment.Methods: We have performed a descriptive retrospective study of 53 cases of rhythm disorder among 320 cases of coronaries syndromes with ST segment elevation.Results: The prevalence of cardiac conduction disorders was 16,5% over a period of 8 years. The average age of our patients was 58 years old (extremes: 26 to 81 years old). Hypertension was the most prevalent risk factor (60.4%). Low location was the most found (53%) and conduction disorders were dominated by right bundle branch block (35, 8%).Coronary angiography was performed in all our patients. The found lesions incoronary angiography concerned more the circumflex (32,1%) and anterior inter ventricular artery (28,3%). Coronary angioplasty has been  performed in 66 % of cases, and thrombolysis in 9, 4%. The implantation of temporary pace maker was done in 32% of cases. The evolution was favorable for all our patients.Conclusion: Arrhythmias in ST-segment elevation coronary syndrome should be diagnosed early and immediately be taken care of because of the risk of sudden death. Keywords: Arterial hypertension; Right bundle branch block, Acute coronary syndrome with ST elevation

Evaluation de l’experience des aidants naturels des patients en insuffisance cardiaque

Introduction : L’aidant naturel de l’insuffisant cardiaque est sollicité au quotidien dans la prise en charge tant sur le plan financier, physique que psychologique. Cette sollicitation peut avoir des effets négatifs sur la vie de la personne aidante. L’objectif de notre étude était d'évaluer l’expérience de l’aidant naturel d'un patient atteint d’insuffisance cardiaque.Méthodologie et résultats : Il s’agissait d’une étude transversale à visée descriptive et analytique ayant inclus 150 patients et 150 aidants naturels. L’expérience des aidants naturels a été évaluée avec l’échelle des 24 questions du « Caregiver reaction assessment » (CRA). Des coefficients de corrélation de Pearson ont été calculés par régression linéaire. L’absence d’assurance maladie avait un impact financier significatif sur les aidants (r=0,8 ; p=0,03). Le nombre d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque influençait péjorativement l’estime de soi (r=-0,3 ; p=0,02) et avait un impact significatif sur la santé de l’aidant (r=0,1 ; p=0,01). Le niveau d’instruction apparaissait comme un facteur prédictif de l’impact financier (r=-0,1; p=0,03).Conclusion : L’insuffisance cardiaque a un impact moral, physique et financier sur l’aidant naturel. La reconnaissance du rôle de l’aidant naturel et son intégration aux séances d’éducation thérapeutique pourrait alléger le fardeau lié à la prise en charge des patients insuffisants cardiaques. Mots-clés : Insuffisance cardiaque- aidant naturel- échelle du « caregiver reaction assessment  English Abstract: Assessment of the experience of family caregivers for heart failure patients   Background : The family caregiver of heart failure patient is daily sollicited for financial, physical and psychological support. Unfortunately, this help can have negative effects on the caregiver's life. The aim of our study was to evaluate the experience of familycaregiver of heart failure patient.Methodology and results: This was a prospective study that included 150 patients and 150 caregivers. Caregiver’s experience was assessed using the Caregiver Reaction Assessment (CRA) 24-question scale. Pearson correlation coefficients were calculated using linear regression. Lack of health insurance had a significant financial impact on caregivers (r=0.8; p=0.03). The number of hospitalizations for heart failure had a negative impact on self-esteem (r=-0.3; p=0.02) and a significant impact on the caregiver's health (r=0.1; p=0.01). Education level appeared to be a predictor of financial impact (r=-0.1; p=0.03).Conclusion: Heart failure has a moral, physical and financial impact on the caregiver. Recognizing the role of the family caregivers and including them in therapeutic education meetings could reduce caregiving burden. Keywords: Heart failure- family caregiver, caregiver reaction assessment, scal

Evaluation du risque de deces dans les syndromes coronariens aigus par le score de GRACE en Côte d’Ivoire

Rationnel : Le score de GRACE est un score recommandé pour l’évaluation pertinente du risque de décès pour une prise en charge efficiente des syndromes coronariens aigus (SCA). Objectif : Déterminer le risque de décès des SCA à Abidjan afin d’améliorer la prise en charge Matériel et Méthode : Nous avons mené une étude observationnelle transversale sur une période de quatre ans du 01 Janvier 2010 au 31 Décembre 2013. Tous les patients consécutifs âgés d’au moins 18 ans, admis en unité de soins intensifs de l’Institut de cardiologie d’Abidjan pour SCA ont été inclus. Les données épidémiologiques, cliniques et thérapeutiques ont été analysées. Le risque de décès a été évalué à partir du score de GRACE. Résultats : 370 patients ont été inclus. L'âge moyen des patients était de 55,4 ans. On notait une prédominance masculine avec un sex-ratio de 3,87. Le délai médian d’admission était de 20 heures. Dans 20,8% des cas, les patients ont bénéficié d’une angioplastie coronaire. La thrombolyse a été réalisée chez 8,3% des patients admis pour SCA ST+. Le score de GRACE moyen était de 96.36 ± 32.18. Il était significativement plus élevé en cas de SCA ST+ (p<0.01). Le taux de décès était de 10%. En analyse uni variable, le sexe féminin (p=0,005), l’insuffisance cardiaque à l’admission (p=0,01), la dysfonction ventriculaire gauche (p=0,04) et score de le score de GRACE (p<0,001) étaient associés à la survenue de décès dans les SCA avec sus décalage persistant du segment ST. Dans les SCA sans sus décalage du segment ST, le diabète (p=0,01) et la dysfonction ventriculaire gauche (p=0,02) étaient les facteurs de risque de décès. Conclusion : L’évaluation du risque de décès par le score de GRACE pourrait s’intégrer dans une évaluation plus large des patients admis pour SCA, et contribuer à améliorer leur prise en charge. English title: Mortality-risk assessment by grace score in acute coronary syndromes in Côte d’Ivoire Abstract Introduction: The GRACE score is a useful tool for mortality-risk assessment and management of patients hospitalized for an acute coronary syndrome (ACS). Objective: To assess the risk of death of ACS patients in order to improve their management Patients and methods: We carried out a cross-sectional observational study over a four-year period from January 01, 2010 to December 31, 2013. All consecutive patients aged 18 years or older, who presented to intensive care unit of Abidjan Heart Institute for ACS were included. Epidemiological, clinical and therapeutic data were analyzed. The risk of death was assessed by the GRACE score. Results: 370 patients were included. The mean age was 55.4 years. There was a male predominance with a sex ratio of 3.87. The median delay between onset of symptoms and admission was 20.0 hours. In 11.1% of cases, patients underwent coronary angioplasty. Thrombolysis was performed in 8.3% of patients admitted for STEMI. The average GRACE score was 96.36 ± 32.18. It was significantly higher in STEMI (p <0.01). In NSTEMI, the risk of death was significantly higher in diabetics (p = 0.005) as well as in those with left ventricular failure (p = 0.002). In-hospital death rate was 10%. In univariate analysis, female sex (p=0.005), heart failure at admission (p=0.01), reduced ejectional fraction (p=0.04) and GRACE score (p<0.001) were associated factors for death in ST-elevation myocardial infarction patients. In non ST-elevation ACS, diabetes (p=0.01) and reduced ejectional fraction (p=0.02) were predictive factors for death. Conclusion: As used in an integrated approach, GRACE score should be a useful tool in the management of ACS patients. Key words: Acute Coronary Syndrome - GRACE score – Côte d’Ivoir

Effects of polymorphisms in alcohol metabolism and oxidative stress genes on survival from head and neck cancer

BACKGROUND: Heavy alcohol consumption increases risk of developing squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). Alcohol metabolism to cytotoxic and mutagenic intermediates acetaldehyde and reactive oxygen species is critical for alcohol-drinking-associated carcinogenesis. We hypothesized that polymorphisms in alcohol metabolism-related and antioxidant genes influence SCCHN survival. METHODS: Interview and genotyping data (64 polymorphisms in 12 genes) were obtained from 1227 white and African-American cases from the Carolina Head and Neck Cancer Epidemiology study, a population-based case–control study of SCCHN conducted in North Carolina from 2002 to 2006. Vital status, date and cause of death through 2009 were obtained from the National Death Index. Kaplan–Meier log-rank tests and adjusted hazard ratios were calculated to identify alleles associated with survival. RESULTS: Most tested SNPs were not associated with survival, with the exception of the minor alleles of rs3813865 and rs8192772 in CYP2E1. These were associated with poorer cancer-specific survival (HR(rs3813865), 95%CI = 2.00, 1.33–3.01; HR(rs8192772), 95%CI = 1.62, 1.17–2.23). Hazard ratios for 8 additional SNPs in CYP2E1, GPx2, SOD1, and SOD2, though not statistically significant, were suggestive of differences in allele hazards for all-cause and/or cancer death. No consistent associations with survival were found for SNPs in ADH1B, ADH1C, ADH4, ADH7, ALDH2, GPx2, GPx4, and CAT. CONCLUSIONS: We identified some polymorphisms in alcohol and oxidative stress metabolism genes that influence survival in subjects with SCCHN. Previously unreported associations of SNPs in CYP2E1 warrant further investigation

The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories

Anxiety disorders are often associated with an inability to extinguish learned fear responses. The hypocretin/orexin system is involved in the regulation of emotional states and could also participate in the consolidation and extinction of aversive memories. Using hypocretin receptor-1 and hypocretin receptor-2 antagonists, hypocretin-1 and hypocretin-2 peptides, and hypocretin receptor-1 knockout mice, we investigated the role of the hypocretin system in cue- and context-dependent fear conditioning and extinction. Hypocretins were crucial for the consolidation of fear conditioning, and this effect was mainly observed in memories with a high emotional component. Notably, after the acquisition of fear memory, hypocretin receptor-1 blockade facilitated fear extinction, whereas hypocretin-1 administration impaired this extinction process. The extinction-facilitating effects of the hypocretin receptor-1 antagonist SB334867 were associated with increased expression of cFos in the basolateral amygdala and the infralimbic cortex. Intra-amygdala, but neither intra-infralimbic prefrontal cortex nor intra-dorsohippocampal infusion of SB334867 enhanced fear extinction. These results reveal a key role for hypocretins in the extinction of aversive memories and suggest that hypocretin receptor-1 blockade could represent a novel therapeutic target for the treatment of diseases associated with inappropriate retention of fear, such as post-traumatic stress disorder and phobias.This work was supported by the Instituto de Salud Carlos III grants, #PI13/00042 and #RD12/0028/0023 (RTA-RETICS), by the Spanish Ministry of Science #SAF2011-29864, the/nCatalan Government (SGR2009-00731), and by the Catalan Institution for Research and Advanced Studies (ICREA Academia program). África Flores is a recipient of a predoctoral fellowship from the Spanish Ministry of Education