6,5-bizyklische Lactame zur Darstellung von metallbindenden Hydroxypyridinonen sowie von dipeptidischen Übergangszustandsanaloga

Im Rahmen dieser Arbeit gelang die Darstellung neuer 6,5 bizyklischer Lactame durch die Kondensationsreaktion einer Zuckerkomponente und eines vicinalen Aminothiol oder –alkohols. Die Zuckerkomponente bestimmt dabei die Konfiguration des sechsgliedrigen Lactamrings, wohingegen durch die Wahl des Aminothiols bzw. Alkohols der Fünfring variiert wird. Ausgehend von den 6,5-bizyklischen Lactamen wurden zwei Eliminierungsstrategien zur Darstellung verschiedener 3,2-Hydroxypyridinonderivate angewendet, deren Synthese die Konfiguration der verwendeten Arabinuronsäure ausnutzte. Die cis-trans-cis Anordnung der Hydroxylgruppen sowie des Heteroatoms am Brückenkopf ermöglicht dabei die selektive Darstellung der 3,2-Hydroxypyridinone. Das Redoxverhalten der so erhaltenen Hydroxypyridinone wurde mittels Zyklovoltammetrie untersucht und mit bereits in der Arbeitsgruppe vorhandenen Pyridinonderivaten verglichen. Die Messungen der Hydroxypyridinone zeigten eine reversible Oxidation. Für N-substituierte 2-Pyridinone wurde dabei verglichen mit den Hydroxypyridinonen ein erhöhtes Potenzial gefunden. Des Weiteren wurden erste Studien bezüglich des Komplexierungsverhaltens der erhaltenen Hydroxy¬pyridinone durchgeführt und die Bildung eines 3:1 Komplexes mit Eisen(III) anhand einer spektrophotometrischen Titration nachgewiesen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte zudem gezeigt werden, dass das Oxo-Hydroxypyridinon im Gegensatz zu den isosteren Thio Hydroxypyridinonen über eine diastereoselektive Reduktion des Pyridinonrings zum Aufbau von Hydroxypiperidinonen geeignet ist. Der Substitutionsgrad der Hydroxypyridinone konnte im Weiteren durch das Anbringen eines zusätzlichen Substituenten an Position 8 erhöht werden. Die triflierten Acetonide, die in der Synthese der Hydroxypyridinone als Eliminierungsvorläufer dienen, lassen sich bei ausreichender Stabilität auch über eine nukleophile Substitutionsreaktion zur Darstellung von Dipeptidbausteinen nutzen. Es konnte gezeigt werden, dass die Neigung des Triflats zur Eliminierung mit der Acidität des Protons am Brückenkopf korreliert. Aus diesem Grund ist die Einführung des Stickstoffs an Position 8 nur für das Oxazolidinlactam möglich. Der so erhaltene Dipeptidbaustein Tra=Oap wurde auf seine konformationsinduzierende Wirkung hin untersucht. Es konnte anhand von NMR-spektroskopischen Untersuchungen gezeigt werden, dass es sich bei dem Baustein nicht um ein aktives Turnmimetikum, sondern um ein gestrecktes Derivat handelt.

Radicals and Radical Ions as Intermediates of Electron Transfer Processes through Peptides

Electron transfer (ET) through peptides and proteins is a key biochemical process, which involves radicals and radical ions as reactive intermediates. We have developed an assay that allows us to study this fundamental chemical reaction

The Use of Copper Pesticides in Germany and the Search for Minimization and Replacement Strategies

Copper pesticides used to control fungal and bacterial diseases such as grapes downy mildew (Plasmopara viticola), downy mildew of hops (Pseudoperonospora humili), apple scab (Venturia spp.), fireblight (Erwinia amylovora) and potato late blight (Phytophthora infestans), play an important role in plant protection. In a 2013 survey of copper application in Germany we found, that while the amounts of copper used per hectare in conventional grape (0.8 kg ha−1), hop (1.7 kg ha−1) and potato-farming (0.8 kg ha−1) were well below those used in organic farming (2.3, 2.6 and 1.4 kg ha−1, respectively), they were nearly identical to those used in apple growing (1.4 kg ha−1). Due to the smaller farming area, only 24% (26.5 tonnes) of the total amount of copper was applied in organic farming compared to 76% (84.8 tonnes) in conventional farming. Since 2001, the Federal Agency for Agriculture and Food (BLE) promoted a copper research and minimization strategy which was funded with a total of C10.2 million. Our status quo analysis of research in this field shows that some progress is being made concerning alternative compounds, resistant varieties and decision support systems. However, it also shows that new approaches are not yet able to replace copper pesticides completely, especially in organic farming. In integrated pest management, copper preparations are important for the necessary active substance rotation and successful resistance management. The availability of such products is often essential for organic grapes, hops and fruit production and for extending the organic farming of these crops. We conclude that the complete elimination of copper pesticides is not yet practicable in organic farming as the production of several organic crops would become unprofitable and may lead to organic farmers reverting to conventional production. Several existing copper reduction strategies were, however, identified, and some, like modified forecast models adapted to organic farming, varieties more resistant to fungal diseases and new alternative products, already contribute to copper minimization in German agriculture

Effect of Bacillus subtilis Strains on Intestinal Barrier Function and Inflammatory Response

Strong tight junctions and curtailed inflammatory responses under stressful conditions are key for optimal digestive health. Bacillus-based probiotics are increasingly being used to maintain broilers' health, but their mode of action is often not well-defined. In the present study we used Caco-2 cells as a model for intestinal epithelia and assessed the effect of three Bacillus-based probiotics on intestinal barrier function and intestinal inflammation. Experimental results showed that one of the three tested strains, Bs 29784, significantly reinforced intestinal barrier integrity under basal conditions through an up-regulation of the expression of tight junction's proteins, whereas the others had no or detrimental effects. When Caco-2 cells were pre-treated with Bacillus subtilis strains, the subsequent IL-8 release to various pro-inflammatory signals (IL-1β, deoxynivalenol, or flagellin) was blunted compared to cells that had not been pretreated, but to a different extent depending on the strain of Bacillus used. Bs 29784, was able to significantly decrease IL-8 production in all stressed conditions tested. Mechanistically, Bs 29784 appeared to limit nuclear translocation of NF-κB during IL-1β exposure by preventing IκB degradation. The effects of Bs 29784 were observed independently with supernatant and cells but in a lesser extent than with the combination, indicating that they can thus likely be attributed to both secreted metabolites and cell-associated compounds. Moreover, under inflammatory conditions, Bs 29784 significantly reduced the upregulation of iNOS protein levels further underlining its intestinal anti-inflammatory potential. Our data show that Bacillus-based probiotics may indeed improve digestive health by strengthening intestinal barrier and limiting inflammatory responses and that these properties are strain-dependent

The influence of dipole moments on the mechanism of electron transfer through helical peptides

The life time of aromatic radical cations is limited by reactions like β-elimination, dimerization, and addition to the solvent. Here we show that the attachment of such a radical cation to the C-terminal end of an α-/3₁₀-helical peptide further reduces its life time by two orders of magnitude. For PPII-helical peptides, such an effect is only observed if the peptide contains an adjacent electron donor like tyrosine, which enables electron transfer (ET) through the peptide. In order to explain the special role of α-/3₁₀-helical peptides, it is assumed that the aromatic radical cation injects a positive charge into an adjacent amide group. This is in accord with quantum chemical calculations and electrochemical experiments in the literature showing a decrease in the amide redox potentials caused by the dipole moments of long α-/3₁₀-helical peptides. Rate measurements are in accord with a mechanism for a multi-step ET through α-/3₁₀-helical peptides that uses the amide groups or H-bonds as stepping stones

Radicals in Stereoselective Synthesis and Electron Transfer Reactions

This short historical review describes the work of the Giese group on radicals and radical ions that has led to the award of the Paracelsus prize in 2012

Radicals and radical ions as intermediates of electron transfer processes through peptides

Electron transfer (ET) through peptides and proteins is a key biochemical process, which involves radicals and radical ions as reactive intermediates. We have developed an assay that allows us to study this fundamental chemical reaction

6,5-bizyklische Lactame zur Darstellung von metallbindenden Hydroxypyridinonen sowie von dipeptidischen Übergangszustandsanaloga

Im Rahmen dieser Arbeit gelang die Darstellung neuer 6,5 bizyklischer Lactame durch die Kondensationsreaktion einer Zuckerkomponente und eines vicinalen Aminothiol oder –alkohols. Die Zuckerkomponente bestimmt dabei die Konfiguration des sechsgliedrigen Lactamrings, wohingegen durch die Wahl des Aminothiols bzw. Alkohols der Fünfring variiert wird. Ausgehend von den 6,5-bizyklischen Lactamen wurden zwei Eliminierungsstrategien zur Darstellung verschiedener 3,2-Hydroxypyridinonderivate angewendet, deren Synthese die Konfiguration der verwendeten Arabinuronsäure ausnutzte. Die cis-trans-cis Anordnung der Hydroxylgruppen sowie des Heteroatoms am Brückenkopf ermöglicht dabei die selektive Darstellung der 3,2-Hydroxypyridinone. Das Redoxverhalten der so erhaltenen Hydroxypyridinone wurde mittels Zyklovoltammetrie untersucht und mit bereits in der Arbeitsgruppe vorhandenen Pyridinonderivaten verglichen. Die Messungen der Hydroxypyridinone zeigten eine reversible Oxidation. Für N-substituierte 2-Pyridinone wurde dabei verglichen mit den Hydroxypyridinonen ein erhöhtes Potenzial gefunden. Des Weiteren wurden erste Studien bezüglich des Komplexierungsverhaltens der erhaltenen Hydroxy¬pyridinone durchgeführt und die Bildung eines 3:1 Komplexes mit Eisen(III) anhand einer spektrophotometrischen Titration nachgewiesen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte zudem gezeigt werden, dass das Oxo-Hydroxypyridinon im Gegensatz zu den isosteren Thio Hydroxypyridinonen über eine diastereoselektive Reduktion des Pyridinonrings zum Aufbau von Hydroxypiperidinonen geeignet ist. Der Substitutionsgrad der Hydroxypyridinone konnte im Weiteren durch das Anbringen eines zusätzlichen Substituenten an Position 8 erhöht werden. Die triflierten Acetonide, die in der Synthese der Hydroxypyridinone als Eliminierungsvorläufer dienen, lassen sich bei ausreichender Stabilität auch über eine nukleophile Substitutionsreaktion zur Darstellung von Dipeptidbausteinen nutzen. Es konnte gezeigt werden, dass die Neigung des Triflats zur Eliminierung mit der Acidität des Protons am Brückenkopf korreliert. Aus diesem Grund ist die Einführung des Stickstoffs an Position 8 nur für das Oxazolidinlactam möglich. Der so erhaltene Dipeptidbaustein Tra=Oap wurde auf seine konformationsinduzierende Wirkung hin untersucht. Es konnte anhand von NMR-spektroskopischen Untersuchungen gezeigt werden, dass es sich bei dem Baustein nicht um ein aktives Turnmimetikum, sondern um ein gestrecktes Derivat handelt.