Schlafen 12, a novel HIV restriction factor involved in latency

The process of HIV latency establishment and maintenance is not clearly understood. Homeostatic proliferation (HSP) is a major mechanism by which long-lived naive and memory CD4 T cells are maintained in vivo. HSP also contributes to the persistence of HIV latent reservoir. Furthermore, HIV-infected naive CD4 T cells cultured under HSP condition are refractory to reactivation, in contrast to TCR-activated memory CD4 T cells. This might be due to the suggested post-transcriptional block in naive HSP-cultured cells. Here we compared a transcriptomic signature of naive and memory CD4 T cells. Among differentially expressed genes that may influence HIV latency, we identified Schlafen 12 (SLFN12) as an interesting candidate for a potential HIV restriction factor. Our results showed that SLFN12 establishes post-transcriptional block in HIV infected cells and thus inhibits both, HIV production as well as its reactivation from latently infected cells. These findings may help to better understand the mechanisms underlying HIV latency and its reversal in HSP-maintained naive CD4 T cells. All together it might contribute to the design of novel HIV eradication strategies.El proceso por el cual el virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) establece y mantiene un estado de latencia no se conoce en su totalidad. La proliferación homeostática (HSP, de sus siglas en ingés “Homeostatic proliferation”) es uno de los mecanismos por el cual las células T CD4 “naive” y de memoria se mantienen in vivo. Además, HSP también contribuye al mantenimiento del reservorio de virus en forma latente. Además, las células T CD4 “naive” infectadas y cultivadas en condiciones de HSP no son capaces de reactivarse a diferencia de las células T CD4 de memoria activadas vía TCR. Estudios previos sugieren que esta observación se debe a un bloqueo post-transcripcional en células T “naive” cultivadas en condiciones de HSP. En esta tesis comparamos la perfil del transcriptoma de células T CD4 “naive” y de memoria. Entre los genes diferencialmente expresados que podrían participar en el proceso de latencia del VIH, identificamos Schlafen 12 (SLFN12) como un candidato interesante que podría ser un factor de restricción del virus. Los resultados de este trabajo muestran que SLFN12 establece un bloqueo post-transcripcional en células infectadas por VIH, y de esta forma inhibe tanto la producción del virus como su reactivación en células infectadas de forma latente. Estas observaciones pueden ser de gran ayuda para entender mejor los mecanismos subyacentes a la latencia del VIH así como su reactivación en células CD4 T “naive” mantenidas bajo condiciones de HSP. En su conjunto, estos resultados podrían contribuir al diseño de nuevas estrategias para erradicar el VIH

Schlafen 12, a novel HIV restriction factor involved in latency

The process of HIV latency establishment and maintenance is not clearly understood. Homeostatic proliferation (HSP) is a major mechanism by which long-lived naive and memory CD4 T cells are maintained in vivo. HSP also contributes to the persistence of HIV latent reservoir. Furthermore, HIV-infected naive CD4 T cells cultured under HSP condition are refractory to reactivation, in contrast to TCR-activated memory CD4 T cells. This might be due to the suggested post-transcriptional block in naive HSP-cultured cells. Here we compared a transcriptomic signature of naive and memory CD4 T cells. Among differentially expressed genes that may influence HIV latency, we identified Schlafen 12 (SLFN12) as an interesting candidate for a potential HIV restriction factor. Our results showed that SLFN12 establishes post-transcriptional block in HIV infected cells and thus inhibits both, HIV production as well as its reactivation from latently infected cells. These findings may help to better understand the mechanisms underlying HIV latency and its reversal in HSP-maintained naive CD4 T cells. All together it might contribute to the design of novel HIV eradication strategies.El proceso por el cual el virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) establece y mantiene un estado de latencia no se conoce en su totalidad. La proliferación homeostática (HSP, de sus siglas en ingés “Homeostatic proliferation”) es uno de los mecanismos por el cual las células T CD4 “naive” y de memoria se mantienen in vivo. Además, HSP también contribuye al mantenimiento del reservorio de virus en forma latente. Además, las células T CD4 “naive” infectadas y cultivadas en condiciones de HSP no son capaces de reactivarse a diferencia de las células T CD4 de memoria activadas vía TCR. Estudios previos sugieren que esta observación se debe a un bloqueo post-transcripcional en células T “naive” cultivadas en condiciones de HSP. En esta tesis comparamos la perfil del transcriptoma de células T CD4 “naive” y de memoria. Entre los genes diferencialmente expresados que podrían participar en el proceso de latencia del VIH, identificamos Schlafen 12 (SLFN12) como un candidato interesante que podría ser un factor de restricción del virus. Los resultados de este trabajo muestran que SLFN12 establece un bloqueo post-transcripcional en células infectadas por VIH, y de esta forma inhibe tanto la producción del virus como su reactivación en células infectadas de forma latente. Estas observaciones pueden ser de gran ayuda para entender mejor los mecanismos subyacentes a la latencia del VIH así como su reactivación en células CD4 T “naive” mantenidas bajo condiciones de HSP. En su conjunto, estos resultados podrían contribuir al diseño de nuevas estrategias para erradicar el VIH

Schlafen 12 restricts HIV-1 latency reversal by a codon-usage dependent post-transcriptional block in CD4+ T cells

Latency is a major barrier towards virus elimination in HIV-1-infected individuals. Yet, the mechanisms that contribute to the maintenance of HIV-1 latency are incompletely understood. Here we describe the Schlafen 12 protein (SLFN12) as an HIV-1 restriction factor that establishes a post-transcriptional block in HIV-1-infected cells and thereby inhibits HIV-1 replication and virus reactivation from latently infected cells. The inhibitory activity is dependent on the HIV-1 codon usage and on the SLFN12 RNase active sites. Within HIV-1-infected individuals, SLFN12 expression in PBMCs correlated with HIV-1 plasma viral loads and proviral loads suggesting a link with the general activation of the immune system. Using an RNA FISH-Flow HIV-1 reactivation assay, we demonstrate that SLFN12 expression is enriched in infected cells positive for HIV-1 transcripts but negative for HIV-1 proteins. Thus, codon-usage dependent translation inhibition of HIV-1 proteins participates in HIV-1 latency and can restrict the amount of virus release after latency reversal.This work was supported by following grants: M.K.I., JSPS Oversea Research Fellowship and Takeda Science Foundation; A.E.C., PT17/0009/0019 (ISCIII/MINECO and FEDER); M.J.B., RTI2018-101082-B-I00 and PID2021-123321OB-I00 [MINECO/FEDER]), and the Miguel Servet program by ISCIII (CP17/00179 and CPII22/00005); C.B., M.R.R., C.D.C., European Union’s Horizon 2020 research and innovation program under grant agreement 681137-EAVI2020 and NIH grant P01-AI131568; J.D., the Spanish Ministry of Science and Innovation (PID2019106959RB-I00/AEI/10.13039/501100011033); A.M., the Spanish Ministry of Science and Innovation (PID2019-106323RB-I00 AEI//10.13039/501100011033) and the institutional “María de Maeztu” Programme for Units of Excellence in R&D (CEX2018-000792-M)