Can genetic testing be useful for defining the risk of cancer?

This article is a summary of the opinions of the authors, as presented at the annual conference of the Nowotwory Journal of Oncology, ‘Oncological Debates’, held in Warszawa, 8–9th April 2016. This work is not a typical review, in that it contains only the viewpoints of the authors, as opposed to any critical review of the literature

Czy testy genetyczne są przydatne w określaniu ryzyka zachorowania na choroby nowotworowe?

W poniższej pracy podsumowujemy nasze opinie, wypowiedziane wcześniej w trakcie „Debat Onkologicznych”, dorocznej Konferencji Naukowej pisma Nowotwory Journal of Oncology, która odbyła się w Warszawie 8–9 kwietnia 2016 r. Nasza prezentacja nie stanowi typowej pracy przeglądowej, zawiera bowiem własne poglądy autorów zamiast krytycznego przeglądu piśmiennictwa naukowego.

Downstream and Intermediate Interactions of Synovial Sarcoma-Associated Fusion Oncoproteins and Their Implication for Targeted Therapy

Synovial sarcoma (SS), an aggressive type of soft tissue tumor, occurs mostly in adolescents and young adults. The origin and molecular mechanism of the development of SS remain only partially known. Over 90% of SS cases are characterized by the t(X;18)(p11.2;q11.2) translocation, which results mainly in the formation of SS18-SSX1 or SS18-SSX2 fusion genes. In recent years, several reports describing direct and indirect interactions of SS18-SSX1/SSX2 oncoproteins have been published. These reports suggest that the fusion proteins particularly affect the cell growth, cell proliferation, TP53 pathway, and chromatin remodeling mechanisms, contributing to SS oncogenesis. Additional research efforts are required to fully explore the protein-protein interactions of SS18-SSX oncoproteins and the pathways that are regulated by these partnerships for the development of effective targeted therapy

Książki nadesłane

„Genetyka i genomika zwierząt"Krystyna M. Charon, Marek Świtoński „Nowotwory przewodu pokarmowego”red. Ronald Fuchs, Dorothee Guggenberger, Ulf Neuman, Christian TrautweinRedakcja naukowa wydania polskiego: Wojciech Polkowski „Nowotwory złośliwe. Postępowanie wielodyscyplinarne:leczenie systemowe, chirurgia, radioterapia”Richard Pazdur, Lawrence D. Wagman, Kevin A. Camphausen, William J. HoskinsRedakcja naukowa wydania polskiego: Maciej Krzakowski i Andrzej Kaweck

Alterations in metabolism and metabolic enzyme function and carcinogenesis

Dr Otto H. Warburg wykład 1966 Nobliści w Lindau, Niemcy „Rak, ponad wszystkie inne choroby ma niezliczoną ilość wtórnych przyczyn. Jednak nawet w przypadku raka istnieje tylko jedna główna przyczyna. Podsumowując w kilku słowach, główną przyczyną raka jest zastąpienie oddychania tlenowego w normalnych komórkach organizmu przez fermentację cukru…” Wzrost i rozwój organizmu jest nieodłącznie związany z dostępnością składników odżywczych. W związku z tym wyewoluowały specyficzne mechanizmy pozwalające na koordynację tych procesów w zależności od dostępności pożywienia, co umożliwia organizmom przetrwanie w czasie głodu. Zmniejszenie zasobów energetycznych powoduje wydłużenie życia, natomiast nadmiar kalorii jest powiązany z otyłością i chorobami nowotworowymi. Na poziomie komórkowym prawidłowe, dzielące się komórki aktywują szlaki metaboliczne, umożliwiające akumulację masy i energii wykorzystywanych do syntezy DNA w celu reprodukcji. Natomiast komórki nowotworowe przeprogramowują w sposób, wydaje się, kontrolowany swój metabolizm, aby dzielić się i rozprzestrzeniać w sposób niekontrolowany. Pewne geny kodujące enzymy metaboliczne zostają wyłączone w komórkach nowotworowych, a inne ulegają zwiększonej ekspresji, powodując zmiany metaboliczne. Badania prowadzone w ostatnich latach pokazały, że niektóre enzymy procesu glikolizy, mające swoją główną funkcję w cytoplazmie, mają zdolność do przemieszczania się do jądra komórkowego, gdzie pełnią zupełnie inne niemetaboliczne funkcje, np. biorą udział w kontroli ekspresji genów. Dlatego poznanie wpływu metabolizmu na kontrolę ekspresji genów może być niezwykle istotne w zrozumieniu przyczyn nowotworzenia.Dr Otto Warburg (Nobel in 1931) in his lecture on Lindau Nobel Laureates Meeting in 1966, Germany, stated: “Cancer, above all other diseases, has countless secondary causes… But, even for cancer, there is only one prime cause. To summarise in a few words, the prime cause of cancer is the replacement of the respiration of oxygen in normal body cells by a fermentation of sugar…” Growth and development of organisms are strictly dependent from availability of nutrients. Evolved specific mechanisms controlling those processes can help organisms to survive starvation. Calorific restriction leads to longer life span, but the opposite, too many calories are associated with obesity and tumourigenesis. On a cellular level, normal dividing cells activate particular metabolic pathways to accumulate cell mass and energy for DNA synthesis required for reproduction. By contrast tumour cells reprogramme their metabolism, possibly in controlled way, for uncontrolled division and growth. Some genes encoding metabolic enzymes are inactivated while others exhibit increased expression, causing metabolic changes in tumour cells. Recent studies showed that certain glycolytic enzymes mainly active in cytoplasm may move from cytoplasm to the nucleus where they can play different, nonglycolytic functions e.g., control the gene expression. Therefore, to understand the influence of metabolism on gene expression can be crucial to discovering the causes of carcinogenesis.

Hairpin structure within the 3′UTR of DNA polymerase β mRNA acts as a post-transcriptional regulatory element and interacts with Hax-1

Aberrant expression of DNA polymerase β, a key enzyme involved in base excision repair, leads to genetic instability and carcinogenesis. Pol β expression has been previously shown to be regulated at the level of transcription, but there is also evidence of post-transcriptional regulation, since rat transcripts undergo alternative polyadenylation, and the resulting 3′UTR contain at least one regulatory element. Data presented here indicate that RNA of the short 3′UTR folds to form a strong secondary structure (hairpin). Its regulatory role was established utilizing a luciferase-based reporter system. Further studies led to the identification of a protein factor, which binds to this element—the anti-apoptotic, cytoskeleton-related protein Hax-1. The results of in vitro binding analysis indicate that the formation of the RNA–protein complex is significantly impaired by disruption of the hairpin motif. We demonstrate that Hax-1 binds to Pol β mRNA exclusively in the form of a dimer. Biochemical analysis revealed the presence of Hax-1 in mitochondria, but also in the nuclear matrix, which, along with its transcript-binding properties, suggests that Hax-1 plays a role in post-transcriptional regulation of expression of Pol β

Soft tissue sarcoma - diagnosis and treatment

W ciągu ostatnich kilkunastu lat osiągnięto znaczący postęp w leczeniu mięsaków tkanek miękkich - nie tylko ogniska pierwotnego, ale również wznów miejscowych i przerzutów. Podstawową metodą jest leczenie chirurgiczne, a wprowadzenie zasady skojarzonego postępowania, czyli standardowego łączenia chirurgii z radioterapią i niekiedy chemioterapią oraz rehabilitacji w wyspecjalizowanych ośrodkach znamiennie zwiększyło szansę na ograniczenie zasięgu operacji, całkowite wyleczenie chorego lub uzyskanie długoletniego przeżycia. Współczesne leczenie skojarzone oraz stosowanie metod rekonstrukcyjnych pozwala u większości chorych na mięsaki tkanek miękkich o lokalizacji kończynowych na oszczędzenie kończyny. W porównaniu z latami 60.-70., kiedy amputację wykonywano u około 50% chorych, obecnie w ośrodkach referencyjnych odsetek ten nie przekracza 10%. Ogólnie obserwuje się powolny, ale stały wzrost odsetka chorych na mięsaki tkanek miękkich z wieloletnimi przeżyciami. Wskaźnik 5-letnich przeżyć całkowitych chorych na mięsaki tkanek miękkich zlokalizowane w obrębie kończyn wynosi obecnie 55-78%. W przypadku rozpoznania przerzutów długość okresu przeżycia jest jednak nadal zła i wynosi średnio około 1 roku. Korzystnych wyników miejscowych leczenia mięsaków można spodziewać się tylko w przypadku planowego (tzn. po wcześniejszej biopsji) całkowitego wycięcia mięsaka w mikroskopowo wolnych od nowotworu granicach (tzw. resekcja R0). Po przeprowadzeniu prawidłowego postępowania diagnostycznego u większości chorych poddawanych radykalnej operacji konieczne jest zastosowanie uzupełniającej radioterapii, wielotygodniowej rehabilitacji i kontynuowanie badań kontrolnych w tym samym ośrodku przez minimum 5 lat. Postęp wiąże się z wprowadzeniem do praktyki klinicznej leków o celowanym działaniu związanym z molekularnymi lub genetycznymi zaburzeniami w komórkach, które uczestniczą w etiopatogenezie tych nowotworów. Ze względu na rzadkie występowanie mięsaków oraz konieczność skojarzonego postępowania najważniejsze jest prowadzenie diagnostyki i terapii już od początku w ramach wielodyscyplinarnego zespołu w ośrodku onkologicznym o odpowiednim doświadczeniu i zapleczu diagnostycznym.Significant progress in the treatment of soft tissue sarcoma (STS), both primary tumor and local recurrences/ metastatic disease, has been achieved in recent years. Surgery is essential modality, but the use of combined treatment (standard combination of surgery with adjuvant radiotherapy, chemotherapy in selected cases and perioperative rehabilitation) in highly-experienced centers increased possibility of cure and limitations of extent of local surgery. Current combined therapy together with the use of reconstructive methods allows for limb-sparing surgery in majority of soft tissue sarcoma patients (amputation in 10% of cases as compared to approximately 50% in the 1960-70s). The slow, but constant, increase of rate of soft tissue sarcoma patients with long-term survival has been observed. Contemporary 5-year overall survival rate in patients with extremity soft tissue sarcomas is 55-78%. In case of diagnosis of metastatic disease the prognosis is still poor (survival of approximately 1 year). Good results of local therapy may be expected only after planned (e.g., after preoperative biopsy - tru-cut or incisional) radical surgical excision of primary tumor with pathologically negative margins (R0 resection). Following appropriate diagnostic check-up, adjuvant radiotherapy is necessary in the majority of patients treated with radical surgery need, as well as long-term rehabilitation and follow-up examinations in treating center are needed for at least 5 years. The progress is due to the introductionof targeted therapy acting on molecular or genetic cellular disturbances detected during studies on etiopathogenetic mechanisms of sarcoma subtypes. In view of rarity of sarcomas and necessity of multidisciplinary therapy, the crucial issue is that management of these tumors should be hold in experienced oncological sarcoma centers