Juvenil romatoid artritte risk faktörü olarak tümör nekrozis faktör-alfa gen polimorfizmi

TÜBİTAK SBAG AYD Proje15.04.2001Amaç: TNF-$\alpha$ geninin promotor bölgesindeki G-->A -238 ve G->A -308 polimorfızmlerinin, JRA'te hastalık tipi ve klinik seyri ile ilişkisini araştırmak. Metot: Durban sınıflandırmasına göre JEA tanısı konulan 51 Türk, 159 Çek JRA hastası çalışmaya alındı. Her iki etnik gruptan 100'er sağlıklı birey kontrol grubunu oluşturdu. Doktor değerlendirmesine göre hastalık aktivitesinde, şiş ve ağrılı eklem sayısında ve ESH'ında %50 ve üzerinde azalma iyi klinik yanıt olarak değerlendirildi. Periferik kandan izole edilen DNA örneklerinde TNF-$\alpha$ 238 G/A ve 308 G/A polimorfızmleri analiz edildi. Bulgular: İki etnik grup arasında bazı demografik farklılıklar saptandı. Türk grubunda G->A - 308 polimorfızmi ve kötü klinik seyir ilişikisi istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p:0.005). Ancak Çek grubunda böyle bir ilişki saptanamadı. Sonuç: TNF-$\alpha$ geninin promotor bölgesindeki G->A -308 polimorfızmi daha ciddi bir hastalık seyri ile ilişkili bulunduğundan bu polimorfızmin kötü prognozlu ve belki daha ağır tedavi gerektiren hastalrı tanımlayabileceği düşünülmüştür. Bu ilişkinin Çek grubunda gösterilmemiş olması söz konusu polimorfızmin sadece seçilmiş gruplarda hastalık seyrini etkilediğini düşündürebilir

Genotoxicity of anti-tumor necrosis factor therapy in patients with juvenile idiopathic arthritis

Objective. To assess the possible effects of both inflammation and the anti-tumor necrosis factor agents (anti-TNF) on DNA damage with a specific assay, and their effects on the repair capacity of DNA. Methods. From a group of 20 children with juvenile idiopathic arthritis (JIA), 16 patients who completed the study and 16 control subjects were evaluated. DNA damage and repair capacity were analyzed by the comet assay at the level of peripheral lymphocytes before anti-TNF (etanercept) injections and on the 15th, 90th, and 180th days after the first injection. Results. The amount of damage as detected by the aforementioned assay was higher in patients with JIA compared with controls. On the 15th day after the initial anti-TNF injection, there was a decrease in the mean DNA tail length of JIA patients, however on the 90th day an increase was observed; thereafter, an upward trend was observed until the end of the study. JIA patients had a DNA repair capacity that was significantly less than that of controls. Conclusion. The results of the comet technique suggests that JIA patients already have increased basal DNA damage before anti-TNF therapy; they are more sensitive to the DNA damage produced by H 2O 2, and have a less efficient DNA repair system in comparison with control cells. After an initial improvement at 2 weeks, parameters of genotoxicity worsened, and DNA repair was further impaired 6 months after the addition of an anti-TNF agent to treatment. © 2010, American College of Rheumatology

Influence of Reduced Folate Carrier and Aminoimidazole Carboxamide Ribonucleotide Transformylase gene polymorphisms on the efficacy of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis

PubMe

A validation of diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in Turkish children

PubMe

Behçet disease: evaluation of clinical manifestations in Turkish children

PubMe

Genetic architecture distinguishes systemic juvenile idiopathic arthritis from other forms of juvenile idiopathic arthritis: Clinical and therapeutic implications

Objectives Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a heterogeneous group of conditions unified by the presence of chronic childhood arthritis without an identifiable cause. Systemic JIA (sJIA) is a rare form of JIA characterised by systemic inflammation. sJIA is distinguished from other forms of JIA by unique clinical features and treatment responses that are similar to autoinflammatory diseases. However, approximately half of children with sJIA develop destructive, long-standing arthritis that appears similar to other forms of JIA. Using genomic approaches, we sought to gain novel insights into the pathophysiology of sJIA and its relationship with other forms of JIA. Methods We performed a genome-wide association study of 770 children with sJIA collected in nine countries by the International Childhood Arthritis Genetics Consortium. Single nucleotide polymorphisms were tested for association with sJIA. Weighted genetic risk scores were used to compare the genetic architecture of sJIA with other JIA subtypes. Results The major histocompatibility complex locus and a locus on chromosome 1 each showed association with sJIA exceeding the threshold for genome-wide significance, while 23 other novel loci were suggestive of association with sJIA. Using a combination of genetic and statistical approaches, we found no evidence of shared genetic architecture between sJIA and other common JIA subtypes. Conclusions The lack of shared genetic risk factors between sJIA and other JIA subtypes supports the hypothesis that sJIA is a unique disease process and argues for a different classification framework. Research to improve sJIA therapy should target its unique genetics and specific pathophysiological pathways

Blau Syndrome-Associated Uveitis:Preliminary Results From an International Prospective Interventional Case Series

Purpose Provide baseline and preliminary follow-up results in a 5-year longitudinal study of Blau syndrome. Design Multicenter, prospective interventional case series. Methods Baseline data from 50 patients from 25 centers worldwide, and follow-up data for patients followed 1, 2, or 3 years at the end of study enrollment. Ophthalmic data were collected at baseline and yearly visits by means of a standardized collection form. Results Median age at onset of eye disease was 60 months and duration of eye disease at baseline 145 months. At baseline 38 patients (78%) had uveitis, which was bilateral in 37 (97%). Eight patients (21%) had moderate to severe visual impairment. Panuveitis was found in 38 eyes (51%), with characteristic multifocal choroidal infiltrates in 29 eyes (39%). Optic disc pallor in 9 eyes (12%) and peripapillary nodules in 9 eyes (12%) were the commonest signs of optic nerve involvement. Active anterior chamber inflammation was noted in 30 eyes (40%) at baseline and in 16 (34%), 17 (57%), and 11 (61%) eyes at 1, 2, and 3 years, respectively. Panuveitis was associated with longer disease duration. At baseline, 56 eyes (75%) were on topical corticosteroids. Twenty-six patients (68%) received a combination of systemic corticosteroids and immunomodulatory therapy. Conclusions Blau uveitis is characterized by progressive panuveitis with multifocal choroiditis, resulting in severe ocular morbidity despite continuous systemic and local immunomodulatory therapy. The frequency and severity of Blau uveitis highlight the need for close ophthalmologic surveillance as well as a search for more effective therapies

Deneysel glomerülonefrit patogenezinde nitrik oksit ve opoptozisin yeri

TÜBİTAK SBAG AYD Proje01.10.1998Nitrik oksit (NO) ve apoptozisin böbrek hastalı klan ndaki rolleri ile ilgili çalışmalar yoğunluk kazanmaktadır. Sunulan çalışmada sıçanlara 4 mg/kg (i.v.) doksorubisin uygulanarak deneysel nefropati oluşturulmuştur. Bu modelde L-arjinin-NO yolağının rolü ve böbrekte oluşan histopatolojik ve vasküler reaktivite değişiklikleri üzerine 50 mg/kg, ip, 21 gün süre ile aminoguanidin ve pentoksifilin tedavilerinin etkisi incelenmiştir. Çalışmada sıçanlardan 21. gün sonra proteinüri ve nitrit düzeyleri değerlendirmesi için idrar ve serum örnekleri alınmış ve anestezi altında böbrekleri çıkartılmıştır. Böbreklerden biri izole böbrek preparatının hazırlanmasında diğeri patolojik araştırmalar için kullanılmıştır. Apoptozis ve "proliferating cell nuclear antigen" gösterilmesi için immünhistokimyasal yöntemle boyamalar yapılmıştır. Sıçanların proteinüri değerlerinin nefropati oluşturulan grupta kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha fazla olduğu saptanmıştır. Histopatolojik olarak nefropati oluşturulan grupta fokal ve segmenter mezangial proliferasyon bulunmuştur. Bu grupta glomerüler hücre sayısı, aminoguanidin veya pentoksifilin tedavisi alan nefropati gruplarından, tübüler hücre sayısı ise gerek tedavi alan nefropati gruplarından gerekse kontrol gruplarından anlamlı olarak fazla bulunmuştur (p<0.05). Serum nitrit düzeylerinde ve böbreklerin PCNA boyanmalarında gruplar arası fark bulunamamıştır. İdrar nitrit düzeyleri ise nefropati oluşturulan grupta, kontrol ve tedavi alan nefropati gruplarından anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur. İzole perfüze böbrek preparatında, fenilefrin ve asetilkoline verilen vasküler yanıtlar nefropati grubunda anlamlı olarak azalmış, aminoguanidin ve pentoksifilin tedavileri ile ise bu cevaplardaki azalmalar önlenmiştir. Ayrıca nefropati grubunda böbreklerde tübülointerstisyel bölgede apoptotik hücreler izlenmiş, kontrol ve tedavi alan gruplarda apoptozis saptanmamıştır. Bu çalışmada tübülointerstisyel bölgedeki değişikliklerin önemi dikkat çekmiştir. Bu bulgu tübülointerstisyumun glomerulopatilerdeki önemini desteklemektedir. Doksorubisin nefropatisinde idrar nitrit düzeylerindeki belirgin artış ve perfüze böbrek preparatında gözlenen yanıtlar, bu modelde böbrekteki aşırı miktarda NO sentezini desteklemektedir. Bundan nefropatide inflamasyon ile indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS)'ın indüksiyonunun sorumlu olduğu düşünülebilir. Selektif İNOS inhibitörü aminoguanidin tedavisi ile bu cevaplarda belirgin düzelme saptanmış olması da bu yorumu desteklemektedir. Bu değişikliklere paralel olarak, nefropati grubunda gözlenen apoptozisin aminoguanidin ile inhibe edilmesi apoptozisin uyarılmasında NO'nun etkinliğini desteklemektedir. Pentoksifilin tedavisinin de aminoguanidin gibi nefropatiye bağlı olarak gözlenen gerek histopatolojik değişiklikleri ve apoptotizisi gerekse idrar nitrit düzeyindeki artış ve böbrek vasküler yanıtlarmdaki bozulmaları inhibe ettiği saptanmıştır. Pentoksifilinin bu etkisinde de TNF-$\alpha$ ve /veya İNOS inhibisyonunun etkin olabileceği düşünülmüştür. NO etkinliğinin ve apoptozisin böbrek hastalı klan ndaki prognozunu belirlemek için ise seri çalışmalar gerekmektedir