Biomarkers of intrauterine hypoxia and perinatal asphyxia, and gestational age as predictors of neonatal outcome

Fetal life occurs in a relatively hypoxic environment. During normal pregnancy, several compensatory mechanisms secure fetal oxygenation and wellbeing. In complicated pregnancies, however, intrauterine hypoxia predisposes the fetus to growth restriction, stillbirth, neurodevelopmental sequelae such as cognitive dysfunction and cerebral palsy (CP), and adverse long-term health impacts. Impairment of respiratory gas exchange—during either pregnancy or delivery—leads to tissue hypoxia, and, if prolonged, to metabolic acidosis and asphyxia. Worldwide, such asphyxia, diagnosed at birth, annually accounts for a million neonatal deaths. Furthermore, neonatal hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) originating from perinatal asphyxia may lead to a variety of neurodevelopmental impairments. Therapeutic neuroprotective interventions such as hypothermia have significantly improved the prognosis of severe neonatal encephalopathy. Increased risk for intrauterine fetal hypoxia and perinatal asphyxia occur in various circumstances and pregnancy complications—such as intrauterine growth restriction (IUGR), which affects up to 10% of pregnancies. Timing the delivery in preterm pregnancy with severe IUGR is challenging, owing to balancing between risks related to prematurity and to fetal hypoxia. Another obstetric challenge concerns timing of delivery as well: Neonatal outcomes vary by gestational age also among term pregnancies. In pregnancies beyond 41 gestational weeks, the risk for perinatal morbidity and mortality increases, probably due to the relative insufficiency of the aging placenta. Numerous methods such as fetal Doppler assessments and computerized cardiotocography help in monitoring placental function and fetal wellbeing. These methods, however, are not unequivocally efficient in predicting adverse neonatal outcomes in IUGR or in prolonged pregnancies. Furthermore, the time window for neuroprotective treatment in birth asphyxia is narrow, and additional methods for identifying those neonates who would benefit from neuroprotective actions are essential. We thus searched for biomarkers identifying those fetuses at risk for hypoxia-caused complications, and for predicting outcome after birth asphyxia. Erythropoietin (EPO) is a biomarker of chronic hypoxia, with high levels of EPO associating with increased risk for adverse outcome. S100B is a biomarker of brain- cell damage, and its levels rise in early phases of acute asphyxia. Copeptin, a by-product of arginine vasopressin (AVP) production, is a potential biomarker of birth asphyxia and HIE. Additionally, we aimed to evaluate the association of gestational age with perinatal asphyctic complications and long-term neurologic morbidity. The biomarker studies (I-III) were conducted in the University Hospital of Helsinki, Finland. Data on maternal pregnancy and delivery characteristics, and short-term neonatal outcomes such as Apgar score, originated from hospital charts. The study populations comprised 66 pregnancies complicated by preterm IUGR, 93 low-risk term and prolonged pregnancies, and 140 term neonates with birth asphyxia. Amniotic fluid samples for EPO evaluations we obtained by amniocentesis, at cesarean section, or vaginally at amniotomy. Umbilical serum plasma samples for EPO, copeptin, and S100B assessments we collected at birth. Biomarker levels in amniotic fluid and umbilical plasma samples we measured by immunoassays. Normal amniotic fluid EPO levels we defined as < 3 IU/L, with abnormal levels exceeding 27 IU/L. We considered as normal umbilical plasma EPO levels below 40 IU/L. The register-based cohort study on asphyxia and neurologic morbidity (IV) comprised 1 138 109 women with singleton pregnancies and their newborns between 1989 and 2008 in Finland. The Finnish Medical Birth Register (MBR), maintained by the National Institute for Health and Welfare (THL), provided data for this study. Statistical analyses we performed with the Statistical Package for Social Sciences (SPSS, Chicago, IL, USA), GraphPad Prism 6 and SAS version 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, NC, USA). All tests were two-sided, with probability (p) values of < 0.05 as statistically significant. In IUGR pregnancies, abnormal amniotic fluid EPO levels were associated with decreased umbilical artery pH and base excess (BE) values, abnormal biophysical profile, and reversed end-diastolic flow in the umbilical artery. Most importantly, such abnormal EPO levels were associated with composite adverse neonatal outcomes defined as intraventricular hemorrhage, periventricular leukomalacia, cerebral infarction, or necrotizing enterocolitis (p < 0.001). In low-risk term and postterm pregnancies, EPO levels in amniotic fluid and in umbilical serum correlated with gestational age. Furthermore, EPO levels in amniotic fluid correlated with the levels in umbilical serum, even after vaginal delivery. Among low-risk pregnancies, however, EPO levels correlated with neither umbilical artery pH or BE, nor with other adverse pregnancy outcomes. In our study on biomarkers in birth asphyxia, only copeptin correlated with arterial pH. Its correlation with umbilical artery BE was significantly stronger than were the correlations of S100B or of EPO. Copeptin levels, significantly higher among neonates with birth asphyxia, we demonstrated to increase as a function of labor duration. In the cohort study, multivariate analysis demonstrated an increased risk for low (< 4) one- and five-minute Apgar score, CP, intellectual disability, sensorineural defects, and perinatal mortality among early-term births. Postterm birth resulted in increased risk for low one- and five-minute Apgar scores (< 4), low umbilical artery pH ≤ 7.10, and intellectual disability, whereas risks for CP, epilepsy, sensorineural defects, and perinatal mortality showed no increase. In conclusion, among preterm IUGR pregnancies, high amniotic fluid EPO levels were associated with decreased umbilical artery pH and BE, and with adverse neonatal outcomes. In selected risk-pregnancies, determining amniotic fluid EPO may thus be a useful additional tool in fetal surveillance and in optimizing delivery timing. In term pregnancies, EPO levels correlated with gestational age, probably explained by advancing gestation resulting in weakening placental function and relative hypoxemia. Among low-risk populations, however, EPO was not related to adverse delivery outcomes, and thus may not prove clinically useful in such populations. Furthermore, in cases of acute birth asphyxia, S100B and EPO as biomarkers may not prove valid. In contrast, copeptin has potential for routine use as a biomarker for acute birth asphyxia and neonatal distress. Future studies should determine the correlation of biomarker levels at birth with severity of HIE and with long-term neurological outcome following birth asphyxia. Concerning gestational age at birth, we found an increased risk for low Apgar score, increased neurologic morbidity, and perinatal mortality among early-term neonates. Among postterm births, the risk for birth asphyxia was increased. The long-term neurologic health impacts of postterm birth, however, were less important than previously expected, meaning that further studies on the optimal management of pregnancies beyond 41 gestational weeks are essential.Raskauden aikana sikiö elää verrattain vähähappisessa ympäristössä. Normaalin raskauden aikana lukuisat kompensaatiomekanismit varmistavat sikiön riittävän hapensaannin ja hyvinvoinnin. Sen sijaan komplisoituneissa raskauksissa sikiön kroonisen hapenpuutteen riski on suurentunut lisäten sikiökuoleman, kasvuhidastuman, neurologisten kehityshäiriöiden ja pitkäaikaisten terveysongelmien todennäköisyyttä. Näissä raskauksissa optimaalisen synnytysajankohdan määrittely on usein haastavaa, koska tällöin on huomioitava kohdunsisäisen hapenpuutteen, ennenaikaisen synnytyksen, sekä obstetristen toimenpiteiden aiheuttamat mahdolliset haitat. Sikiön hengityskaasujen vaihdon ongelmat raskauden tai synnytyksen aikana johtavat kudosten hapenpuutteeseen ja hiilidioksidin kertymiseen eli asfyksiaan, mikä pitkittyessään väistämättä johtaa aineenvaihdunnalliseen happamuuteen. Maailmanlaajuisesti perinataalinen asfyksia aiheuttaa vuosittain jopa miljoonan vastasyntyneen kuoleman. Asfyksian aiheuttama hypoksis-iskeeminen enkefalopatia voi myös johtaa pysyvään vammautumiseen ja vakaviin neurologisiin kehityshäiriöihin. Keskushermoston suojaamiseen tähtäävät hoitotoimenpiteet - kuten vastasyntyneen viilennyshoito - ovat olennaisesti parantaneet vastasyntyneen vaikean enkefalopatian ennustetta. Sikiön hyvinvoinnin ja istukan toiminnan seurannassa käytetään lukuisia menetelmiä, kuten sikiön sydänäänten monitorointia ja Doppler-ultraäänitutkimuksia. Käytössä olevilla menetelmillä ei kuitenkaan aina pystytä yksiselitteisesti ennustamaan vastasyntyneen epäsuotuisaa lopputulemaa riskiraskauksissa. Vastasyntyneen asfyksiadiagnoosin asetuksen ja keskushermostoa suojaavien hoitojen käynnistämisen aikaikkuna on kapea, eikä kaikkia intensiivistä tehohoitoa tarvitsevia vastasyntyneitä löydetä nykymenetelmien avulla ajoissa. Uusia menetelmiä kaivataan sekä hapenpuutteen riskissä olevien sikiöiden, että intensiivisestä tehohoidosta hyötyvien vastasyntyneiden tunnistamiseen ja ennusteen arviointiin. Erytropoietiini (EPO) on punasolujen muodostumista lisäävä hormoni, jota käytetään myös hapenpuutteen merkkiaineena. Napaplasman ja lapsiveden kohonneet EPO-pitoisuudet liittyvät vastasyntyneen huonoon lopputulemaan. S100B-proteiini on aivokudoksen soluvaurion merkkiaine, jonka pitoisuudet nousevat myös asfyksiaan liittyvien vaurioiden ilmaantuessa. Vasopressiini on elimistön nestetasapainoa ylläpitävä hormoni, jonka eritys lisääntyy monentyyppisissä stressitilanteissa. Kopeptiini on vasopressiini-erityksen sivutuote, jota pidetään potentiaalisena perinataalisen asfyksian ja hypoksis-iskeemisen aivovaurion merkkiaineena. Tutkimuksessamme selvitimme näiden valikoitujen biomerkkiaineiden käyttöä hapenpuutteen riskissä olevien sikiöiden tunnistamisessa, sekä näiden merkkiaineiden käytettävyyttä perinataalisen asfyksian diagnostiikassa ja vastasyntyneen ennusteen arvioinnissa. Lisäksi selvitimme raskauden keston vaikutuksia perinataalisen asfyksian ja pitkäaikaisen neurologisen sairastavuuden esiintyvyyteen täysiaikaisissa ja yliaikaisissa raskauksissa. Sikiön kasvuhidastumaa ennenaikaisissa raskauksissa käsittelevässä tutkimuksessamme (n=66) totesimme kohonneiden lapsiveden EPO-pitoisuuksien liittyvän napavaltimon vakava-asteisiin virtausmuutoksiin, sekä vastasyntyneen alentuneisiin napavaltimon pH- ja BE-arvoihin. Lisäksi kohonneet EPO-pitoisuudet liittyivät vastasyntyneen vakavaan sairastavuuteen, mukaan lukien vaikea-asteiset aivokammioverenvuodot, aivoinfarktit, periventrikulaarinen leukomalasia, sekä nekrotisoiva enterokoliitti (p < 0.001). Matalan riskin täysiaikaisissa ja lasketun ajan ohittaneissa raskauksissa (≥41 raskausviikkoa) (n=93) EPO-pitoisuudet korreloivat raskauden keston kanssa. Näissä raskauksissa emme todenneet yhteyttä lapsiveden EPO-pitoisuuden ja vastasyntyneen huonon lopputuleman välillä. Asfyktisilla vastasyntyneillä (n=140) totesimme selvästi korkeammat kopeptiinipitoisuudet kuin hyväkuntoisilla vastasyntyneillä. Kopeptiinipitoisuudet myös nousivat synnytyksen keston myötä. Rekisteritutkimuksemme asfyksiasta ja neurologisesta sairastavuudesta kattoi 1 138 109 raskautta vuosina 1989 – 2008. Totesimme varhaiseen täysiaikaiseen syntymään (raskausviikoilla 37+0-38+6) liittyvän matalien Apgarin pisteiden, CP-vamman, älyllisen kehitysvammaisuuden, aistitoimintojen vammojen, sekä perinataalikuolleisuuden suurentuneen riskin. Yliaikainen raskaus (≥42 raskausviikkoa) lisäsi matalan syntymä-pH:n, matalien Apgarin pisteiden, sekä älyllisen kehitysvammaisuuden riskiä, mutta ei liittynyt yleiseen neurologiseen sairastavuuteen eikä lisännyt perinataalikuolleisuutta. Johtopäätöksenä totesimme, että tietyissä riskiraskauksissa lapsiveden EPO-pitoisuuden määrittäminen saattaa olla hyödyllinen lisämenetelmä sikiön voinnin ja synnytyksen ajankohdan arvioinnissa. Toisaalta matalan riskin raskauksissa EPO-pitoisuuden määrityksestä ei vaikuttaisi olevan hyötyä edes lasketun ajan ylittämisen jälkeen. Kopeptiini vaikuttaa erittäin lupaavalta vastasyntyneen asfyksian ja hypoksis-iskeemisen enkefalopatian biomerkkiaineelta, joskin kopeptiinin käytettävyys pitkäaikaisennusteen arvioinnissa edellyttää jatkotutkimuksia. Kohorttitutkimuksessamme totesimme varhaiseen täysiaikaisuuteen liittyvän suurentuneen riskin vastasyntyneen sairastavuuteen ja kuolleisuuteen, sekä pitkäaikaiseen neurologiseen sairastavuuteen. Löydös tukee nykyistä hoitosuositusta synnytyksen ajoittamisesta mahdollisuuksien mukaan lasketun ajan tuntumaan. Toisaalta laajassa kotimaisessa kohortissamme yliaikaisuuden vaikutukset lapsen pitkäaikaiseen neurologiseen terveyteen olivat oletettua vähäisemmät

Yksilöllinen hyljinnänestolääkitys lapsilla munuaisensiirron jälkeen

Pediatric renal transplantation (TX) has evolved greatly during the past few decades, and today TX is considered the standard care for children with end-stage renal disease. In Finland, 191 children had received renal transplants by October 2007, and 42% of them have already reached adulthood. Improvements in treatment of end-stage renal disease, surgical techniques, intensive care medicine, and in immunosuppressive therapy have paved the way to the current highly successful outcomes of pediatric transplantation. In children, the transplanted graft should last for decades, and normal growth and development should be guaranteed. These objectives set considerable requirements in optimizing and fine-tuning the post-operative therapy. Careful optimization of immunosuppressive therapy is crucial in protecting the graft against rejection, but also in protecting the patient against adverse effects of the medication. In the present study, the results of a retrospective investigation into individualized dosing of immunosuppresive medication, based on pharmacokinetic profiles, therapeutic drug monitoring, graft function and histology studies, and glucocorticoid biological activity determinations, are reported. Subgroups of a total of 178 patients, who received renal transplants in 1988 2006 were included in the study. The mean age at TX was 6.5 years, and approximately 26% of the patients were <2 years of age. The most common diagnosis leading to renal TX was congenital nephrosis of the Finnish type (NPHS1). Pediatric patients in Finland receive standard triple immunosuppression consisting of cyclosporine A (CsA), methylprednisolone (MP) and azathioprine (AZA) after renal TX. Optimal dosing of these agents is important to prevent rejections and preserve graft function in one hand, and to avoid the potentially serious adverse effects on the other hand. CsA has a narrow therapeutic window and individually variable pharmacokinetics. Therapeutic monitoring of CsA is, therefore, mandatory. Traditionally, CsA monitoring has been based on pre-dose trough levels (C0), but recent pharmacokinetic and clinical studies have revealed that the immunosuppressive effect may be related to diurnal CsA exposure and blood CsA concentration 0-4 hours after dosing. The two-hour post-dose concentration (C2) has proved a reliable surrogate marker of CsA exposure. Individual starting doses of CsA were analyzed in 65 patients. A recommended dose based on a pre-TX pharmacokinetic study was calculated for each patient by the pre-TX protocol. The predicted dose was clearly higher in the youngest children than in the older ones (22.9±10.4 and 10.5±5.1 mg/kg/d in patients 8 years of age, respectively). The actually administered oral doses of CsA were collected for three weeks after TX and compared to the pharmacokinetically predicted dose. After the TX, dosing of CsA was adjusted according to clinical parameters and blood CsA trough concentration. The pharmacokinetically predicted dose and patient age were the two significant parameters explaining post-TX doses of CsA. Accordingly, young children received significantly higher oral doses of CsA than the older ones. The correlation to the actually administered doses after TX was best in those patients, who had a predicted dose clearly higher or lower (> ±25%) than the average in their age-group. Due to the great individual variation in pharmacokinetics standardized dosing of CsA (based on body mass or surface area) may not be adequate. Pre-Tx profiles are helpful in determining suitable initial CsA doses. CsA monitoring based on trough and C2 concentrations was analyzed in 47 patients, who received renal transplants in 2001 2006. C0, C2 and experienced acute rejections were collected during the post-TX hospitalization, and also three months after TX when the first protocol core biopsy was obtained. The patients who remained rejection free had slightly higher C2 concentrations, especially very early after TX. However, after the first two weeks also the trough level was higher in the rejection-free patients than in those with acute rejections. Three months after TX the trough level was higher in patients with normal histology than in those with rejection changes in the routine biopsy. Monitoring of both the trough level and C2 may thus be warranted to guarantee sufficient peak concentration and baseline immunosuppression on one hand and to avoid over-exposure on the other hand. Controlling of rejection in the early months after transplantation is crucial as it may contribute to the development of long-term allograft nephropathy. Recently, it has become evident that immunoactivation fulfilling the histological criteria of acute rejection is possible in a well functioning graft with no clinical sings or laboratory perturbations. The influence of treatment of subclinical rejection, diagnosed in 3-month protocol biopsy, to graft function and histology 18 months after TX was analyzed in 22 patients and compared to 35 historical control patients. The incidence of subclinical rejection at three months was 43%, and the patients received a standard rejection treatment (a course of increased MP) and/or increased baseline immunosuppression, depending on the severity of rejection and graft function. Glomerular filtration rate (GFR) at 18 months was significantly better in the patients who were screened and treated for subclinical rejection in comparison to the historical patients (86.7±22.5 vs. 67.9±31.9 ml/min/1.73m2, respectively). The improvement was most remarkable in the youngest (<2 years) age group (94.1±11.0 vs. 67.9±26.8 ml/min/1.73m2). Histological findings of chronic allograft nephropathy were also more common in the historical patients in the 18-month protocol biopsy. All pediatric renal TX patients receive MP as a part of the baseline immunosuppression. Although the maintenance dose of MP is very low in the majority of the patients, the well-known steroid-related adverse affects are not uncommon. It has been shown in a previous study in Finnish pediatric TX patients that steroid exposure, measured as area under concentration-time curve (AUC), rather than the dose correlates with the adverse effects. In the present study, MP AUC was measured in sixteen stable maintenance patients, and a correlation with excess weight gain during 12 months after TX as well as with height deficit was found. A novel bioassay measuring the activation of glucocorticoid receptor dependent transcription cascade was also employed to assess the biological effect of MP. Glucocorticoid bioactivity was found to be related to the adverse effects, although the relationship was not as apparent as that with serum MP concentration. The findings in this study support individualized monitoring and adjustment of immunosuppression based on pharmacokinetics, graft function and histology. Pharmacokinetic profiles are helpful in estimating drug exposure and thus identifying the patients who might be at risk for excessive or insufficient immunosuppression. Individualized doses and monitoring of blood concentrations should definitely be employed with CsA, but possibly also with steroids. As an alternative to complete steroid withdrawal, individualized dosing based on drug exposure monitoring might help in avoiding the adverse effects. Early screening and treatment of subclinical immunoactivation is beneficial as it improves the prospects of good long-term graft function.Munuaisen siirto on nykyään käypä hoito lapsipotilailla, jotka sairastavat parantumatonta, loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa. Suomessa munuaisensiirtoja on tehty 1980-luvulta alkaen nyt 191 lapselle (lokakuu -07), ja 42% näistä potilaista on jo saavuttanut aikuisiän. Lääketieteen kehitys munuaistautien hoidossa, kirurgisessa osaamisessa, tehohoidossa ja etenkin hyljinnänestolääkityksessä on johtanut siihen, että munuaisensiirrot nykyään onnistuvat erinomaisesti. Kuitenkin, munuaissiirteen tulisi kestää toimintakykyisenä useita vuosikymmeniä ja lapsen kasvu ja kehitys tapahtua mahdollisimman normaalisti. Tämä tavoite asettaa suuria haasteita hoidon ja lääkityksen optimoinnille ja hienosäädölle, jotta haitallisilta hyljintäreaktioilta ja toisaalta lääkkeiden haittavaikutuksilta vältyttäisiin. Tässä tutkimuksessa selvitettiin keskeisen hyljinnänestolääkkeen, syklosporiinin (CsA), yksilöllistä annostelua farmakokineettisten parametrien perusteella sekä lääkepitoisuuksien tarkemman seurannan hyötyjä. Tutkimuksessa myös selvitettiin piilevän hyljinnän esiintyvyyttä 3kk aikana siirron jälkeen ja piilevän hyljinnä hoidon hyötyä siirteen toiminnan kannalta. Hyljinnänestossa käytettävän kortisoniryhmän lääkkeen, metyyliprednisolonin (MP) eroja veripitoisuuksissa ja biologisessa aktiivisuudessa eri potilailla ja niiden yhteyttyä lääkkeen haittavaikutuksiin myös tutkittiin. Tutkimus koostui neljästä osatyöstä, joihin osallistui yhteensä 178 potilasta. Potilaat olivat saanet munuaisen siirron Suomessa Lasten ja Nuorten Sairaalassa vuosina 1988-2006 ja olivat tuolloin iältään keskimäärin 6.5 vuotiaita. Noin kolmannes potilaista oli alle kaksivuotiaita siirtohetkellä. Yleisin yksittäinen munuiasensiirtoon johtanut sairaus oli suomalaistyypin kongenitaalinefroosi. Suomessa hyljinnänestoon munuaisensiirron jälkeen käytetään rutiinisti kolmea lääkettä: syklosporiini, metyyliprednisolon ja atsatiopriini. CsA:n vaikutus kohdistuu selkeimmin hyljintää välittävien T-valkosolujen toimintaan, atsatiopriini ja MP vaikuttavat yleisemmällä tasolla puolustusjärjestelmään. Yhdistelmälääkityksen etuina ovat parempi teho ja vähäisemmät yksittäisen lääkkeen haittavaikutukset. CsA:n käyttöä hankaloittavat lääkkeen yksillöllisesti vaihtelevat veripitoisuudet ja kapea terapeuttinen pitoisuusalue, eli liian matalat veripitoisuudet eivät ole tehokkaita hyljinnänestossa mutta liian korket pitoisuudet aiheuttavat haittavaikutuksia, mm. vaurioittavat munuaistubuluksia. CsA:n veripitoisuuksia tuleekin seurata tarkasti. Pitkään on ollut käytössä ns. pohjapitoisuuden (C0) seuranta mutta viime aikoina on selvinnyt, että 2 tuntia lääkkeenoton jälkeen mitattu pitoisuus (C2) kuvastaa paremmin kokonaisaltistusta ja osuu usein melko lähelle lääkkeen huippupitoisuustta. Farmakokineettisen tutkimuksen perusteella ennen munuisasen siirtoa määritettyjen yksilöllisten CsA suositusannosten toteutumista heti siirron jälkeen selvitettiin seuraamalla 65 potilaan lääkitystä 3 viikon ajan. Siirron jälkeen CsA lääkitys aloitettiin suositusannoksella mutta sen jälkeen lääkepitoisuus veressä sekä potilaan kliininen tila määrittivät annostuksen. Tutkimuksessa selvisi, että yksilöllinen suositusannos oli selvästi suurempi nuorimmilla potilailla kuin vanhemmilla lapsilla (22.9 mg/kg/pvä 8 vuotiailla). Monimuuttuja analyysissä siirron jälkeistä CsA annostelua määräsivät potilaan ikä ja suositusannos. Toteutuneet CsA annokset olivat siten suurimpia nuorimilla lapsilla. Erityisen hyvin toteutunut annostelu noudatteli suositusta niillä potilailla, joiden laskennallinen suositusannos oli erityisen suuri tai pieni (>25%) verratuna iäryhmänsä keskimääräiseen suositukseen. Farmakokineettinen tutkimus ennen siirtoa on siten hyödylline sopivan CsA aloitusannostuksen määrittämiseksi. Osana CsA lääkityksen seurantaa C2 pitoisuuksien määritykset lapsipotilailla aloitettiin vuonna 2000. Tässä tutkimuksessa seurattiin 47 vuosina 2000-2006 munuaisen siirron saanen potilaan C0 ja C2 pitoisuuksia siirron jälkeisenä sairaalassaoloaikana (3-4 viikkoa). Pitoisuuksia verrattiin akuuttien hyljintäreaktioiden ilmentymiseen sekä siirten toimintaan eri potilailla. Tutkimuksessa havaittiin suurta vaihtelua C2 pitoisuuksissa eri potilailla. Siirron jälkeen C2 pitoisuudet olivat kuitenkin hieman korkeampia niillä potilailla, joilla ei ollut hyljintää, kuin niillä, jotka saivat hoidon hyljintäreaktion takia. Kahden viikon kuluttua siirrosta ja myös 3 kk:n kuluttua C0 pitoisuudet olivat myöskin korkeampia niillä potilailla, joilla ei ollut hyljintää. Hyljinnän eston kannalta etenkin ensi viikkojen aikana siirron jälkeen riittävän korkea C2 pitoisuus saattaa olla merkityksellinen. Riittävän pohjapitoisuuden merkitys taas näyttäisi korostuvan myöhemmin. Molempien pitoisuukseien C0 ja C2 seuraaminen on todennäköisesti tarpeen. Viime vuosikymmenen aikana on selvinnyt, että hyvin toimivassa munuaissiirteessäkin saattaa olla käynissä hiljainen hyljintäprosessi, joka jatkuessaan voi johtaa munuaisen vaurioitumiseen ja toiminnan huonontumiseen. Hiljainen hyljintä ei aiheuta poikkeavuuksia laboratoriotutkimuksissa ja ainoa luotettava tapa sen sevittämiseksi on kudosnäyte siirteestä. Munuaisen siirron saaneiden lasten hyljintälääkitystä ja seurantaa tehostettiin vuonna 1999, koska aiemmin oli todettu, että etenkin nuorimpien siirtopotilaiden munuaisfunktio ei kasvun mukana kehittynyt odotetusti. Hyljinnän estoon lisättiin ns. induktiolääkitys heti siirron jälkeen ja ensimmäien seuranta kudosnäyte ajoitettiin 3 kk kohdalle siirron jälkeen, kun se aiemmin oli ollut 18 kk kohdalla. Uuden protokollan mukeisesti hoidettujen 22-24 potilaan siirteen toimintaa seurattiin 18 kk ajan ja verrattiin 35 historialliseen kontrollipotilaaseen. Tutkimuksessa selvisi, että hiljainen hyljintä oli varsin yleistä, 43% potilaista. Potilaat hoidettiin tehostetulla lääkityksellä ja 18 kk kuluttua siirrosta kroonisia munuaisvaurion merkkejä oli tehostetun protokollan mukaan hoidetuilla potilailla vähemmän kuin historiallisilla verrokeilla. Munuaisfunktio oli huomattavasti parempi 18 kk siirron jälkeen, etenkin <2 vuotiailla potilailla tehostetusti hoidetuilla kuin verrokkipotilailla. Kudosnäytteiden tutkimininen hyljinnän selvittämiseksi riittävän ajoissa siirron jälkeen on siten perusteltua siirteen hyvän toiminnan säilyttämiseksi. Kortisoni-ryhmän lääkkeet ovat tehokkaita ja laajasti käytettyjä hyljinnän estossa ja hoidossa. Niillä on kuitenkin monia tunnettuja haittavaikutuksia, joista yksi tärkeimmistä lapsipotilaiden kohdalla on kasvun hidastuminen. Suomessa siirron jälkeiset MP ylläpitoannokset ovat hyvin pieniä, ja lääke annostellaan vain joka toinen päivä. Siitä huolimatta lapsipotilaiden kasvu on jäljessä odotetusta ja myös lihavuus on melko tavallinen ongelma. Tässä tutkimuksessa selvitettiin MP veripitoisuuksia ja bioaktiivisuutta (MP:n aikaansaama solun glukokortikoidireseptorin aktivoituminen) antamalla samansuuruinen testiannos MP:a 16 vapaaehtoiselle munuaisensiirtopotilaalle. Tutkimuksessa todettiin huomattavaa vaihtelua sekä kokonaisaltistuksessa (veripitoisuuksien perusteella) että bioaktiivisuudessa. Korkeat veripitoisuudet korreloivat selvästi siirron jälkeen tapahtuneeseen painon nousuun ja myös hitaampaan kasvunopeuteen. Bioaktiivisuudessa todettiin myös vastaavia korrelaatioita, joskaan ei yhtä selkeästi. Yksilöllinen MP annostelu veripitoisuuksien mukaan saattaisi vähentää kasvuun ja painoon liittyviä haittavaikutuksia. Yhteenvetona tämän tutkimuksen tulokset puoltavat munuaisensiirron saaneiden lasten hyljinnänestolääkityksen yksilöllistä annostelua. Sen toteuttamiseksi farmakokineetiset määritykset, veripitoisuuksien tiheä seuranta, siirteen toiminnan ja kudosnäytteiden riittävän usein tapahtuva tutkiminen ovat apuna

Impact of fetal presentation on neurodevelopmental outcome in a trial of preterm vaginal delivery : a nationwide, population-based record linkage study

Publisher Copyright: © 2021, The Author(s).Purpose: To assess the risk of adverse neurodevelopmental outcomes at the age of four after an attempted vaginal delivery according to the fetal presentation in birth. Methods: This retrospective record linkage study evaluated the risks of cerebral palsy, epilepsy, intellectual disability, autism spectrum disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, and speech, visual, and auditory disabilities among preterm children born after an attempted vaginal breech delivery. The control group comprised children born in a cephalic presentation at the same gestational age. This study included 23 803 singleton deliveries at gestational weeks 24 + 0–36 + 6 between 2004 and 2014. Results: From 1629 women that underwent a trial of vaginal breech delivery, 1122 (66.3%) were converted to emergency cesarean sections. At extremely preterm and very preterm gestations (weeks 24 + 0—31 + 6), no association between a trial of vaginal breech delivery and neurodevelopmental delay occurred. At gestational weeks 32 + 0—36 + 6, the risks of visual disability (aOR 1.67, CI 1.07—2.60) and autism spectrum disorders (aOR 2.28, CI 1.14—4.56) were increased after an attempted vaginal breech delivery as compared to vaginal cephalic delivery. Conclusion: A trial of vaginal breech delivery at extremely preterm and very preterm gestations appears not to increase the risk of adverse neurodevelopmental outcomes at the age of four. In moderate to late preterm births, a trial of vaginal breech delivery was associated with an increased risk of visual impairment and autism spectrum disorders compared to children born in cephalic presentation. A trial of vaginal preterm breech delivery requires distinctive consideration and careful patient selection.Peer reviewe

Congenital anomalies in breech presentation : A nationwide record linkage study

Our study aimed to determine if congenital anomalies are associated with breech presentation at delivery. We conducted a nationwide, retrospective population-based record linkage study and analyzed all singleton births in Finland from 1996 to 2016 using the mandatory health register data collected by the Finnish Institute for Health and Welfare. We compared all major congenital anomalies detected during pregnancy, birth, or the first year of life according to the fetus's presentation at the time of delivery using X-2-square statistic and Student's t test. We adjusted the results for known risk factors for congenital anomalies to estimate adjusted odds ratios and 95% confidence intervals. Fetuses in breech presentation at delivery had an increased risk for congenital anomalies (6.5%) compared with fetuses in cephalic presentation (3.6%), P <.001. Breech presentation was associated with nearly all types of examined congenital anomalies. The strongest associations were observed with congenital deformities of the hip, the central nervous system, the respiratory system, and the musculoskeletal system. Our study supports the theory that breech presentation is, in many cases, a symptom of a fundamental problem in fetal morphogenesis or function. Neonates born in the breech presentation have a higher risk of congenital anomalies and should undergo a postnatal screening.Peer reviewe

Amniotic fluid and umbilical cord serum erythropoietin in term and prolonged pregnancies

Objective: Erythropoietin - a hormone regulating erythropoiesis - is a biomarker of chronic fetal hypoxia. High erythropoietin levels in fetal plasma and amniotic fluid are associated with increased risk of adverse neonatal outcome. Since the risk of perinatal morbidity and mortality is increased in pregnancies beyond 41 gestational weeks, we evaluated erythropoietin levels in amniotic fluid and umbilical cord serum in apparently low-risk term (>= 37 gestational weeks) and prolonged pregnancies (>= 41 gestational weeks) with labor induction. Study design: This prospective cohort study comprised 93 singleton pregnancies at 37(+0)-42(+1) gestational weeks, of which prolonged pregnancies numbered 63 (67.7%). Amniotic fluid samples were collected at time of labor induction by amniotomy. Umbilical cord blood samples for evaluation of pH, base excess, and umbilical cord serum erythropoietin were collected at birth. Erythropoietin levels were measured by immunochemiluminometric assay. Normal value of amniotic fluid erythropoietin level was defined as = 27 IU/L. Normal umbilical cord serum erythropoietin was defined as <40 IU/L. Data on maternal pregnancy and delivery characteristics and short-term neonatal outcomes such as Apgar score were obtained from the hospital charts. Associations were calculated using Spearman's rank correlation coefficient. The Chi-square test, Fisher's exact test and the Mann-Whitney U test were utilized to determine differences in the study groups. Results: Amniotic fluid erythropoietin levels correlated with gestational age (r = 0.261, p = 0.012) and were higher among prolonged pregnancies as compared to term pregnancies (p = 0.005). There were 78 (83.9%) vaginal deliveries, and among these erythropoietin levels in amniotic fluid correlated with the levels in umbilical cord serum (r = 0.513, p <0.000). Umbilical cord serum erythropoietin levels correlated with gestational age among vaginal deliveries (r = 0.250, p = 0.027). Erythropoietin levels in amniotic fluid and umbilical cord serum did not correlate with umbilical artery pH or base excess, or other adverse pregnancy outcome. Conclusions: In vaginal deliveries erythropoietin levels in amniotic fluid correlated with the levels in umbilical cord serum. Erythropoietin levels correlated with gestational age, probably due to weakening placental function and relative hypoxemia occurring in advanced gestation. However, in this relatively low-risk study population erythropoietin was not related to adverse delivery outcome. (C) 2018 Elsevier B.V. All rights reserved.Peer reviewe

Fetofetaalisen transfuusio-oireyhtymän laserhoito

Teema : sikiölääketiede. English summaryPeer reviewe

Comparison of Umbilical Serum Copeptin Relative to Erythropoietin and S100B as Asphyxia Biomarkers at Birth

Background: Birth asphyxia, estimated to account for a million neonatal deaths annually, can cause a wide variety of neurodevelopmental impairments. There is a need to develop new, swift methods to identify those neonates who would benefit from neuroprotective treatments such as hypothermia. Objectives: To examine the utility of cord serum copeptin, a stable byproduct of arginine vasopressin release, as a biomarker of birth asphyxia based on a comparison with 2 biomarkers of hypoxia and brain trauma: erythropoietin and S100B. Methods: The study population consisted of 140 singleton, term neonates: 113 controls and 27 with birth asphyxia (2/3 criteria met: umbilical artery pHPeer reviewe

Chronic allograft nephropathy

Chronic allograft nephropathy (CAN) is the leading cause of renal allograft loss in paediatric renal transplant recipients. CAN is the result of immunological and nonimmunological injury, including acute rejection episodes, hypoperfusion, ischaemia reperfusion, calcineurin toxicity, infection and recurrent disease. The development of CAN is often insidious and may be preceded by subclinical rejection in a well-functioning allograft. Classification of CAN is histological using the Banff classification of renal allograft pathology with classic findings of interstitial fibrosis, tubular atrophy, glomerulosclerosis, fibrointimal hyperplasia and arteriolar hyalinosis. Although improvement in immunosuppression has led to greater 1-year graft survival rates, chronic graft loss remains relatively unchanged and opportunistic infectious complications remain a problem. Protocol biopsy monitoring is not current practice in paediatric transplantation for CAN monitoring but may have a place if new treatment options become available. Newer immunosuppression regimens, closer monitoring of the renal allograft and management of subclinical rejection may lead to reduced immune injury leading to CAN in the paediatric population but must be weighed against the risk of increased immunosuppression and calcineurin inhibitor nephrotoxicity

Traumatisoituneiden lasten auttaminen hoitotyön keinoin

Opinnäytetyön tarkoituksena oli selvittää hoitotyön keinoja traumatisoituneiden lasten auttamiseksi. Opinnäytetyö tehtiin yhteistyössä Pirkanmaan sairaanhoitopiirin kanssa. Opinnäytetyö toteutettiin integroituna kirjallisuuskatsauksena, jotta mukaan saatiin mahdollisimman paljon hoitotyötä koskevaa tietoa. Aineisto kerättiin 14 elektronisesta tietokannasta sekä manuaalisesti muusta kirjallisuudesta. Aineisto analysoitiin aineistolähtöistä sisällönanalyysiä käyttäen. Opinnäytetyössä keskityttiin tyypin II traumoihin eli toistuviin ja jatkuviin traumoihin, jotka usein liittyvät ihmisten välisiin suhteisiin. Tällaisia ovat esimerkiksi perheväkivalta ja seksuaalinen hyväksikäyttö. Vakavan traumatisoitumisen aiheuttajia ja seurauksia tunnetaan, mutta tutkittu tieto hoitotyön keinoista traumatisoituneiden lasten hoidossa on vähäistä. Tulosten perusteella traumatisoituneiden lasten hoidossa on huomioitava useita asioita samanaikaisesti. Hoitotyön perustana on hoitosuhdetyöskentely ja usein tarpeen on myös osastohoito hoitomuotona. Lapsen vanhempien mukana olo on oleellinen osa onnistunutta hoitoa, jotta hoidon hyödyt ylettyisivät myös lapsen arkeen ja traumatisoitumisen kierre saataisiin katkaistua. Hoidon aikana lapsen kanssa harjoitellaan psyyken hallintakeinoja, tunne- ja sosiaalisia taitoja sekä tuetaan lapsen identiteetin rakentumista ja itsetuntoa. Traumoja käsitellään verbaalisin ja nonverbaalisin keinoin vaiheittain rakennettavan traumanarratiivin avulla ja lapselle opetetaan turvallisuustaitoja uudelleen traumatisoitumisen ehkäisemiseksi. Hoitaja toteuttaa psykoedukaatiota läpi hoitoprosessin. Traumatisoituneita lapsia hoidettaessa on huomioitava ikätaso ja yksilöllisyys valittaessa sopivaa tapaa kohdata ja auttaa lasta. Opinnäytetyön tavoitteena oli koota tutkittua tietoa aiheesta hoitajille, jotta he voisivat perustella toimintaansa ja kehittää lasten psyykkisten traumojen hoitoa edelleen. Opinnäytetyö osoittaa selvän tarpeen aiheeseen liittyvälle tutkitulle hoitotyön tiedolle. Jatkossa tulisikin pyrkiä kehittämään tutkimusmenetelmiä erilaisten hoitotyön interventioiden arvioimiseksi ja tutkia erilaisten terapeuttisten menetelmien käytettävyyttä hoitajien työkaluina lasten traumatisoitumisen hoidossa. Lisäksi tulisi edelleen tutkia neurobiologisen ja -psykologisen tiedon sovellettavuutta lasten traumojen hoidossa hoitotyön näkökulmasta.The purpose of this study was to gather information about nursing interventions of helping traumatized children. The study was implemented via a method of integrative literature review in cooperation with the representatives of the Pirkanmaa Hospital District. The data were analyzed by means of qualitative content analysis. The results indicated that a therapeutic relationship is essential for helping traumatized children and that inpatient care is often necessary. Nurses work with children to train their abilities of emotion regulation, social skills and self-development. The results suggested that it is important to involve parents in the treatment and provide psychoeducation for them as well as the child throughout the treatment. It is essential to work gradually towards coherent trauma narrative. The goal of this study was to provide nurses with information about how to help traumatized children. With this information nurses are able to validate their work and develop nursing practice of traumatized children. Further studies on for example how to integrate neurobiological knowledge into nursing practice, could give important information and provide us with better understanding of different prospects in treatment of traumatized children. Developing research methods and gathering evidence based information on the subject creates a challenge for the future

Kuinka Lähde-ryhmän toiminta palvelee vankeuden täytäntöönpanon tavoitteiden saavuttamista

Opinnäytetyöni tarkoituksena oli selvittää, kuinka Lähde-ryhmän toiminta palvelee vankeuden täytäntöönpanon tavoitteiden saavuttamista. Opinnäytetyössäni haastattelin neljää ryhmään osallistunutta vankia ja tutkin ryhmän vaikuttavuutta uudessa vankeuslaissa määriteltyjä vankeuden täytäntöönpanon tavoitteita vasten. Selvitin ryhmän vaikuttavuutta vankien päihdeongelmien hoidossa tutkimalla ja tarkastelemalla sen sisältöä Rikosseuraamuslaitoksen päihdetyön linjauksien valossa. Päihdetyö nähdään vankiloissa yhdeksi tärkeimmäksi keinoksi uusintarikollisuuden vähentämisessä, jonka perimmäinen tarkoitus on yksilön yhteiskuntaan sijoittuminen. Jotta päihdeongelmaisen yhteiskuntaan sijoittaminen tapahtuisi siten että tällä olisi vapauduttuaan uusia tapoja kohdata ne ongelmatekijät jotka johtavat päihteiden käyttöön, on vankilassa tarjolla päihdetyötä. Lähde-ryhmän toiminnassa ei keskitytä ensisijaisesti kartoittamaan päihdeongelmaa vankilaan joutumisen syynä. Päihteiden käytön sijaan tutkimukseni keskiössä olevassa Lähde-ryhmässä keskityttiin ensisijaisesti kartoittamaan ne syyt, jotka ovat johtaneet päihteiden käytön tai jonkun muun sosiaalisen ongelman jatkumoon. Tutkimukseni keskiössä oli koko Lähde-ryhmän ryhmäkokonaisuus ja uusien toimintamallien oppiminen. Opinnäytetyöni on laadullinen, eli kvalitatiivinen tutkimus. Se on haastattelututkimus, jossa aineiston keruu suoritettiin haastatteluilla. Lähde-ryhmän monipuolisen sisällön vuoksi ryhmätoiminta malli sopii hyvin moniongelmaisten päihteiden käyttäjien elämäntilanteen arviointiin. Lähde-ryhmän keskeiseksi vahvuudeksi vankeuden täytäntöönpanon tavoitteiden saavuttamisessa osoittautuu sen monipuolinen sisältö ja kyky vastata yhtä lailla niin motivointi-, kuin vaikutuskeskeiseen kuntoutukseen. Tämän johdosta se on toimintamuodoltaan toimiva ja vankeuden täytäntöönpanon tavoitteita vastaava.The assessment of a rehabilitative group in achieving the objectives of incarceration The purpose of this thesis was to clarify how the activity of the”Lähde”-group supported the fulfilment of the objectives of the execution of penal sanctions. To achieve this four prisoners were interviewed who had participated in the team. In addition the team’s effectiveness of achieving the goals for the execution of imprisonment defined in the new Law of Penal Sanctions were also studied. The effectiveness of the team in regards to treating drug problems was clarified by studying its contents within the Criminal Sanctions Agency’s definitions of policy for substance abuse related rehabilitative activities. The substance abuse-related rehabilitative activities are seen as one of the most important means to lower recidivism, with the ultimate objective being the integration of an individual back into the society. In order for this integration to occur in such a manner that the addict, upon release, would have new habits to confront the problematic factors which lead to substance abuse, rehabilitative activities are available in the correctional facilities. The activity of the “Lähde”-group is not primarily concentrated on identifying the substance problem as a reason for ending up in prison. Instead of substance abuse, the group, studied in this thesis, concentrated primarily upon identifying the reasons which led to the substance abuse or another kind of socially problematic continuum. The “Lähde”-group as a whole was the focus of this study and learning the new models. This thesis is a qualitative study with the material being based on interviews and experiences of the group members. According to this research the versatility of the “Lähde”-group makes it well suited for the evaluation of the life conditions of multi-problematic substance abusers. The core strength of the “Lähde”-group to achieve the objectives for the execution of the penal sanctions is its diverse content and ability to adapt equally to motivational, as well as impact dependent methods of rehabilitation. These finding show that the group achieved its objectives of executing the penal sanctions with its methods