Do activities of cytochrome P450 (CYP)3A, CYP2D6 and P-glycoprotein differ between healthy volunteers and HIV-infected patients?

BACKGROUND: In inflammation and infection, cytochrome P450 (CYP) enzyme activities are down-regulated. Information on possible discrepancies in activities of CYP enzymes and drug transporters between HIV-infected patients and healthy people is limited. METHODS: We used midazolam, dextromethorphan and digoxin as in vivo phenotyping probes for CYP3A (CYP3A4/5), CYP2D6 and P-glycoprotein activities, respectively, and compared these activities between 12 healthy Caucasian volunteers and 30 treatment-naive HIV-infected patients. RESULTS: Among the HIV-infected patients, the overall CYP3A activity (apparent oral midazolam clearance) was approximately 50% of the activity observed in healthy volunteers (point estimate 0.490, 90% confidence interval [CI] 0.377-0.638). The CYP2D6 activity (plasma ratio area under the curve [AUC]; AUC(dextromethorphan)/AUC(dextrorphan)) was essentially unchanged (point estimate 1.289, 90% CI 0.778-2.136). P-glycoprotein activity was slightly lower in patients (digoxin maximum concentration point estimate 1.304, 90% CI 1.034-1.644). CONCLUSIONS: The overall CYP3A activity was approximately 50% lower in HIV-infected patients than in healthy volunteers. The CYP2D6 activity was highly variable, but, on average was not different between groups, whereas a marginally lower P-glycoprotein activity was observed in treatment-naive HIV-infected patients

Improved 6-year overall survival in AT/RT - results of the registry study Rhabdoid 2007

Atypical teratoid rhabdoid tumors (AT/RT) are characterized by mutations and subsequent inactivation of SMARCB1 (INI1, hSNF5), a predilection for very young children and an unfavorable outcome. The European Registry for rhabdoid tumors (EU-RHAB) was established to generate a common European database and to establish a standardized treatment regimen as the basis for phase I/II trials. Thus, genetic analyses, neuropathologic and radiologic diagnoses, and a consensus treatment regimen were prospectively evaluated. From 2005 to 2009, 31 patients with AT/RT from four countries were recruited into the registry study Rhabdoid 2007 and treated with systemic and intraventricular chemotherapy. Eight patients received high-dose chemotherapy, 23 radiotherapy, and 17 maintenance therapy. Reference evaluations were performed in 64% (genetic analyses, FISH, MLPA, sequencing) up to 97% (neuropathology, INI1 stain). Germ-line mutations (GLM) were detected in 6/21 patients. Prolonged overall survival was associated with age above 3years, radiotherapy and achievement of a complete remission. 6-year overall and event-free survival rates were 46% (+/- 0.10) and 45% (+/- 0.09), respectively. Serious adverse events and one treatment-related death due to insufficiency of a ventriculo peritoneal shunt (VP-shunt) and consecutive herniation were noted. Acquisition of standardized data including reference diagnosis and a standard treatment schedule improved data quality along with a survival benefit. Treatment was feasible with significant but manageable toxicity. Although our analysis is biased due to heterogeneous adherence to therapy, EU-RHAB provides the best available basis for phase I/II clinical trials

Determinanten von Nicht-Markt Unternehmensstrategien : eine länderspezifische, vergleichende Perspektive

Zur Sicherung des langfristigen Überlebens von Unternehmen im Zeitalter der Globalisierung ist es für Führungskräfte von allerhöchster Wichtigkeit, auch das politische Umfeld zu verstehen (welches ein Teil des Nicht-Markt-Umfelds bzw. sozio-politischen Umfelds ist). Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, zu analysieren, unter welchen Bedingungen sich Unternehmen im Nicht-Markt-Umfeld betätigen; wie beispielsweise durch Lobbying oder die strategische Entwicklung von Legitimität und Reputation um Zugang zu den Entscheidungsträgern im politischen Umfeld zu erhalten. Im ersten Abschnitt der Arbeit (qualitativer Teil) werden die Forschungsfragen basierend auf einer Literaturrecherche von über 500 Titeln definiert, es werden Theorien ausgewählt und ggf. in das Nicht-Markt-Umfeld übernommen; abschließend wird ein Treiber-Modell erarbeitet. Aus der Analyse des aktuellen Forschungstandes konnten die folgenden Forschungslücken identifiziert werden: 1. Eine bislang nicht immer fundierte theoretische Ableitung im Nicht-Markt-Umfeld; 2. Fehlen eines übergreifenden Rahmenwerkes, um die vorhandenen Ansätze zu integrieren und die Forschung zu kanalisieren; 3. Fehlende Integration von Aspekten aus dem Forschungsbereich des strategischen Managements; 4. Fehlende empirische Substantiierung in Europa durch eine vorliegende starke Konzentration auf Nord-Amerika. Als Ergebnis werden zwei Forschungsfragen definiert: 1. Entwicklung eines übergreifenden Rahmenwerkes basierend auf Theorien zur Beantwortung der Frage: Was sind die Treiber, die Unternehmen dazu veranlassen, Nicht-Markt Strategien anzuwenden? 2. Gibt es Unterschiede bei den Treibern zwischen Europa und den USA? Was können Lobbyisten voneinander lernen? Zur Beantwortung der Forschungsfragen wird ein umfassendes Treibermodell basierend auf in der akademischen Forschung anerkannten Theorien entwickelt. Dafür werden sechs Theorien ausgewählt, um das Verhalten von Unternehmen aus drei Richtungen zu erklären (interne Treiber, externe Treiber sowie Prozesstreiber). Für die Perspektive der (Unternehmens-)internen Treiber wird ein Ressourcen-basierter Ansatz für das sozio-politische Umfeld entwickelt, um Ansätze und Erkenntnisse aus dem Forschungsfeld des Strategischen Managements in das sozio-politische Umfeld migrieren zu können. Allgemein anerkannt ist der Ansatz, dass sich Unternehmen im Politikgestaltungsprozess einbringen müssen, um Zugang zum sozio-politischen Umfeld zu erhalten. In der vorliegenden Arbeit wird dieser Ansatz weiter ausgearbeitet und theoretisch (Institutional Theory & Behavioral Theory of the Firm) fundiert. Dazu werden ein Konzept der Legitimität sowie ein Konzept der Reputation für Unternehmen entwickelt und als Referenzfelder mit den internen Treibern verknüpft. Die eingehende Analyse von politischen (Unternehmens-)Ressourcen und wie diese weiter entwickelt und an ein globales Umfeld angepasst werden können, stellt auch für Praktiker einen zusätzlichen interessanten Aspekt der Arbeit dar. Für die Perspektive der externen Treiber werden institutionelle, gesellschaftspolitische sowie makroökonomische Treiber entwickelt. Deren theoretische Fundierung wird aus den folgenden Ansätzen entwickelt: Resource Dependence Theory (für Treiber der Regulierung und extern-kontrollierte Ressourcen), Institutional Theory (für Treiber bezogen auf das politische System), Collective Action Theory (für Treiber in Bezug auf die Industriekonzentration) und eine neu entwickelte Kombination der Interest Group Theory/ Stakeholder Theory (für Treiber aus externen Einflüssen im Allgemeinen und für den gewerkschaftlichen Organisationsgrad im Besonderen). Für die Prozesstreiber dienen das Life Cycle Model of Public Policy Management und die Behavioral Theory of the Firm als Grundlage. Zur ersten Überprüfung des Gesamtmodells werden für alle Treiber empirische Studien aus der Literatur herangezogen. Insgesamt stützt sich das Treibermodell auf mehr als 140 Variablen. Im nächsten Schritt werden Experten sowohl aus dem Marktumfeld (Unternehmensvertreter), als auch aus dem Nicht-Markt-Umfeld (Politiker, Beamte, Journalisten) befragt, um sowohl den neu entwickelten Ressourcen-basierter Ansatz des sozio-politischen Umfelds als auch das gesamte Treibermodell zu bewerten. Insbesondere dieser Teil der Arbeit enthält interessante Einblicke und Ansätze für Praktiker. In der vorliegenden Arbeit wird ein empirisches Modell zur Überprüfung des Treibermodells vorgeschlagen. Hierzu werden 34 Messgrößen auf Basis des Strukturgleichungsmodells definiert. Darauf aufbauend ist es nun anderen Forschern möglich, das Treibermodell zu bestätigen oder abzulehnen. Die vorliegende Dissertation beantwortet die Forschungsfragen durch die Entwicklung eines Treibermodells, welches auf anerkannten Theorien aufbaut. Darüber hinaus verbindet die Arbeit das Unternehmensumfeld (Markt-Umfeld) mit dem sozio-politischen Umfeld (Nicht-Markt-Umfeld) und schlägt eine Brücke zum Forschungsfeld des Strategischen Managements.Nowadays it is of high importance for managers to understand the political environment (which is part of the nonmarket environment) to secure the long-term survival of firms in the age of globalization. This thesis analyses the determinants of firms’ behavior in the nonmarket environment such as the engagement in lobbying activities or the strategic development of political resources such as legitimacy and reputation to gain access to the nonmarket environment. In the first stage (Qualitative Research), the research questions are defined based on a literature review of about 500 items; further, theories are chosen and adapted to the nonmarket environment and a Driver Model has been developed. For that reason, a deep analysis of the state of the art research in the strategic management of the nonmarket environment is performed. The following research gaps are identified: 1. The literature does not encompass theoretical substantiation; 2. There is a lack of an overarching framework; 3. There is scarce integration of aspects from the field of strategic management; and 4. There is scarce empirical work in Europe, with most studies focusing on the US. By developing an overarching framework based on theories, two research questions will be answered in this thesis: 1. What are the determinants that force business firms to engage in NS? 2. Are there differences between the determinants in the US and in Europe? What can lobbyists learn from each other? To answer the research questions, an encompassing Driver Model is developed based on well-accepted theories. Therefore, six basic theories have been chosen to explain firm behavior in three perspectives (internal drivers, external drivers and issue-related drivers). In the perspective of internal drivers, a RBV (Resource-based View) of the nonmarket environment is developed to link insights from the research field of strategic management to the nonmarket environment. Following prevailing understanding in academia and public, it is a precondition for all firms to engage in the public policy shaping process to have access. The thesis further develops this approach and defines the concepts of legitimacy and reputation to connect the basic theories (institutional theory and behavioral theory of the firm) to the internal driver and to the area of strategic management. In this section, the analysis of political resources and how firms can develop them contributes as well to practice. In the perspective of external drivers, institutional, societal and macro-economic drivers have been developed. Their theoretical basis lies in resource dependence theory (level of regulation and controlled resources), institutional theory (political system), collective action theory (industry concentration), and a newly developed combination of interest group theory/ stakeholder theory (external pressures and unionization). Finally, in the perspective of issue-related drivers, the life cycle model of public policy management and behavioral theory of the firm explain determinants of nonmarket strategies of business firms For all drivers, results from empirical studies from literature have been applied to challenge the Driver Model; altogether more than 140 variables adapted to the Driver Model give a first overview of the practicability of the developed approach and are further used to refine the Driver Model. In a next step, interviews have been conducted to find further insights for the Driver Model by discussing the newly developed approach of the nonmarket RBV with experts from the market (firms) and nonmarket (politicians, regulatory bodies and journalists) environment. Especially in this part of the thesis, contributions are derived for practice. Finally, to empirically prove the Driver Model an approach is suggested. 34 measures are defined to test the Driver Model applying the structural equation modeling technique. Based on this model, other researches are enabled to easily prove or disprove the Driver Model. The thesis answers the research questions and has developed an encompassing approach of a Driver Model based on well-accepted theories. Furthermore, this thesis connects the market and nonmarket environment and builds a bridge to the area of strategic management

Analysis of the concept of semiquantitative CYP2D6-gene dose in ultrarapid metabolizers compared to extensive metabolizers according to the pharmacokinetic of S- and R-metoprolol

GesamtdissertationDiese Arbeit baut auf einer klinischen Studie zum Einfluss der CYP2D6-Genduplikation auf die Pharmakokinetik von Metoprolol in gesunden Probanden auf. Ziel der Arbeit war es durch eine erweiterte Genotypisierung von CYP2D6-Allelen, welche eine verminderte oder eine erhöhte CYP2D6-Aktivität bedingen, eine über die übliche Einteilung in Schnell- (EM) und Ultraschnell- Metabolisierer (UM) hinausgehende genauere Klassifikation für den Metabolisierungsstatus von CYP2D6 zu finden. Hierfür wurde das Konzept der semiquantitativen Gendosis von CYP2D6 erstellt und anhand des Einflusses auf den Metabolismus von Metoprolol in vivo enantioselektiv untersucht. Genotypisiert wurden neben den vermindert aktiven Allelen CYP2D6*9, *10 und *41 auch die aktiven Allele CYP2D6*2 und CYP2D6*35. Die pharmakokinetischen Daten von R- und S-Metoprolol sowie deren Metaboliten (SS-Metoprolol, SR- Metoprolol, RS-Metoprolol, RR-Metoprolol) wurden mittels High Performance Liquid Chromatographie (HPLC) erhoben. Für die Feinklassifizierung der CYP2D6-Aktivität in semiquantitative Gendosen wurde jedem Allel entsprechend der vorhergesagten Enzymaktivität ein Wert zwischen 0 und 1 zugeordnet und die semiquantitative Gendosis anhand des Genotyps als Summenwert der einzelnen Allele errechnet. Das Vorliegen einer Duplikation führte jeweils zu einer Verdopplung des Punktwertes des dupliziert vorliegenden Allels. So erhielten die für den EM-Phänotyp kodierenden Genotypen 1,5 oder 2, die für den UM- Phänotyp kodierenden Genotypen 2,5 oder 3 Punkte. Anschließend wurde diese Einteilung anhand pharmakokinetischer Parameter von Metoprolol überprüft, wobei sich ein signifikanter Einfluss der semiquantitativen CYP2D6-Gendosis zeigte. Eine Enantioselektivität des Einflusses konnte dabei nicht festgestellt werden. Um genauere Aussagen über die Aktivität von CYP2D6 machen zu können, sollte eine Genotypisierung, insbesondere für die Abgrenzung Schnell- versus Ultraschnell-Metabolisierer, auch die Bestimmung der Allele mit herabgesetzter und erhöhter Enzymaktivität erfassen.The background of this thesis was a clinical study on metoprolol as a CYP2D6 probe drug studying the influence of the CYP2D6 gene-duplication on pharmacokinetics of metoprolol in healthy volunteers. The aim of our study was to generate a more precise classification of the activitiy of CYP2D6 taking the contribution of alleles with decreased or increased activity into account. For this reason we further genotyped the study participants for CYP2D6, and established a concept of semiquantitative gene dosages validated with the pharmacokinetic data on metoprolol which was additionally analysed in an enantioselective way. We genotyped the reduced active alleles CYP2D6*9, *10 and *41 as well as the active alleles CYP2D6*2 and *35. Pharmacokinetic data of R- and S-Metoprolol as well as of the metabolites (SS-Metoprolol, SR- Metoprolol, RS-Metoprolol and RR-Metoprolol) were detected using High Performance Liquid Chromatographie (HPLC). To categorize the CYP2D6-activity into semiquantitative genedoses we assigned each allele a value between 0 and 1 according to the predicted enzyme activity and calculated the semiquantitative genedoses with the genotype as cumulative value of the individual alleles. The existance of a duplication led to a duplication of the value of the duplicated allele. Therefore the genotypes, which encoded for the EM-phenotype received 1.5 or 2.0, the genotypes, which encoded for the UM- phenotype received 2.5 or 3.0 points. The correlation between CYP2D6 activity score and pharmacokinetic parameters of racemic metoprolol was stronger than with the classical classification into ultrarapid and extensive metabolizer. The influence of CYP2D6 on kinetics of the enantiomers of metoprolol was neglectible. To specify the CYP2D6-activity, especially for the differentiation between extensive and ultrarapid metabolizers, the genotyping should include the alleles which encode for reduced as well as for increased enzyme activity

Neural correlates of erotic stimulation under different levels of female sexual hormones.

Previous studies have demonstrated variable influences of sexual hormonal states on female brain activation and the necessity to control for these in neuroimaging studies. However, systematic investigations of these influences, particularly those of hormonal contraceptives as compared to the physiological menstrual cycle are scarce. In the present study, we investigated the hormonal modulation of neural correlates of erotic processing in a group of females under hormonal contraceptives (C group; N = 12), and a different group of females (nC group; N = 12) not taking contraceptives during their mid-follicular and mid-luteal phases of the cycle. We used functional magnetic resonance imaging to measure hemodynamic responses as an estimate of brain activation during three different experimental conditions of visual erotic stimulation: dynamic videos, static erotic pictures, and expectation of erotic pictures. Plasma estrogen and progesterone levels were assessed in all subjects. No strong hormonally modulating effect was detected upon more direct and explicit stimulation (viewing of videos or pictures) with significant activations in cortical and subcortical brain regions previously linked to erotic stimulation consistent across hormonal levels and stimulation type. Upon less direct and less explicit stimulation (expectation), activation patterns varied between the different hormonal conditions with various, predominantly frontal brain regions showing significant within- or between-group differences. Activation in the precentral gyrus during the follicular phase in the nC group was found elevated compared to the C group and positively correlated with estrogen levels. From the results we conclude that effects of hormonal influences on brain activation during erotic stimulation are weak if stimulation is direct and explicit but that female sexual hormones may modulate more subtle aspects of sexual arousal and behaviour as involved in sexual expectation. Results may provide a basis for future imaging studies on sexual processing in females, especially in the context of less explicit erotic stimulation