Diagnostik und Behandlung der früh einsetzenden Glukosetoleranzstörung während des Implantationsfensters bei ART

Hintergrund. Die Inzidenz von Gestationsdiabetes mellitus (GDM) steigt seit Jahrzehnten stetig an. Ebenso weist die Anzahl an durchgeführten Behandlungszyklen mit der assistierten Reproduktion (ART) in Deutschland eine steigende Tendenz auf. Die behandelten Patientinnen zeigen häufig GDM-Risikofaktoren. Auf eine früh einsetzende Glukosetoleranzstörung wird bisher in der Reproduktionsmedizin nicht getestet. Zielsetzung. Die hohe Inzidenz einer früh einsetzenden Glukosetoleranzstörung bei Patientinnen mit Risikofaktoren nach künstlicher Befruchtung zum Zeitpunkt des Schwangerschaftstests trotz prophylaktischer Metforminbehandlung ist publiziert. Ziel dieser retrospektiven Studie ist es zu überprüfen, ob eine früh einsetzende Glukosetoleranzstörung bei einer ART bereits innerhalb des Implantationsfensters auftritt und diagnostiziert werden kann. Ab diesem Zeitpunkt beginnt emotional für die Patientin und auch rechtlich die Schwangerschaft. Dabei soll ermittelt werden, ob die Glukosetoleranzstörung schon vor Beginn der Maßnahmen einer ART feststellbar ist, oder ob sie sich erst im Laufe einer ART bis zum Zeitpunkt des Embryotransfers entwickelt. Zusätzlich zum Zeitpunkt der Entstehung einer Glukosetoleranzstörung sollen auch die Risikofaktoren untersucht werden, die für die Entstehung einer Glukosetoleranzstörung bei ART verantwortlich sind und es soll geprüft werden, ob eine hormonelle Stimulationsbehandlung im Rahmen einer ART die Entstehung einer pathologischen Glukosetoleranz begünstigt. Zudem soll überprüft werden, ob sich eine früh einsetzende Glukosetoleranzstörung auf das Eintreten einer Schwangerschaft auswirkt. Methoden. In dieser retrospektiven Studie wurden alle Frauen mit Risikofaktor für GDM untersucht, die im Zeitraum vom 1. April 2013 bis zum 15. Dezember 2013 im Zentrum für Fruchtbarkeitsmedizin profertilita eine Kinderwunschbehandlung in Anspruch genommen haben. Bei den Patientinnen wurde vor einem Behandlungszyklus ein 75 g Basis‑oGTT mit Insulinresistenztestung durchgeführt, um einen präkonzeptionellen Diabetes mellitus zu diagnostizieren. Patientinnen mit bereits bestehendem Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Bei Vorliegen von mindestens einem Risikofaktor für GDM und nach Ausschluss eines manifesten Diabetes mellitus, erhielten die Patientinnen eine Metformintherapie zur Prävention eines GDM. Unter Metformintherapie wurde ein erster Schwangerschafts-oGTT in der 3. SSW innerhalb des Implantationsfensters durchgeführt. Bei unauffälligem SS-oGTT in der 3. SSW wurde in der 5. SSW nach einem positiven Schwangerschaftstest ein bis drei Tage später ein zweiter SS-oGTT durchgeführt. Bei Ausschluss eines GDM in der 5. SSW wurde nach Feststellung einer positiven Herzaktion in der 7. SSW Metformin abgesetzt und ein dritter SS-oGTT in der 8. SSW durchgeführt. Ergebnisse. 68,2% der 205 Patientinnen zeigten trotz Metformintherapie eine früh einsetzende Glukosetoleranzstörung in der 3. SSW. Bis zur 8. SSW entwickelten insgesamt 73,7% der Patientinnen einen GDM. Das Risiko für die Entwicklung eines GDM war bei einem familiären Diabetes mellitus um das 2,3fache erhöht. Neben dem familiärem Diabetes mellitus scheint die Sterilität der bedeutendste Risikofaktor für einen GDM zu sein. Es konnte kein signifikanter Einfluss einer hormonellen Stimulationsbehandlung auf die Entwicklung eines GDM festgestellt werden. Trotz hoher Prävalenz von GDM in dieser Studie lag die klinische Schwangerschaftsrate höher im Vergleich zum IVF-Register im Jahr 2013. Schlussfolgerung. Bei einer ART scheint die unverzügliche Diagnostik und Therapie einer früh einsetzenden Glukosetoleranzstörung ab dem Zeitpunkt der Implantation in der rechnerisch 3. SSW notwendig

Study of hot deformation behavior of CuFe2 alloy

Nil strength temperature of 1062 degrees C and nil ductility temperature of 1040 degrees C were experimentally set for CuFe2 alloy. The highest formability at approx. 1020 degrees C is unusable due to massive grain coarsening. The local minimum of ductility around the temperature 910 degrees C is probably due to minor formation of gamma-iron. In the forming temperatures interval 650-950 degrees C and strain rate 0.1-10 s(-1) the flow stress curves were obtained and after their analysis hot deformation activation energy of 380 kJ.mol(-1) was achieved. Peak stress and corresponding peak strain values were mathematically described with good accuracy by equations depending on Zener-Hollomon parameter.Web of Science64270670

Crystal structures of the Arabidopsis thaliana organellar RNA editing factors MORF1 and MORF9

In flowering plant plastids and mitochondria, multiple organellar RNA editing factor (MORF/RIP) proteins are required at most sites for efficient C to U RNA editing catalyzed by the RNA editosome. MORF proteins harbor a conserved stretch of residues (MORF-box), form homo- and heteromers and interact with selected PPR (pentatricopeptide repeat) proteins, which recognize each editing site. The molecular function of the MORF-box remains elusive since it shares no sequence similarity with known domains. We determined structures of the A. thaliana mitochondrial MORF1 and chloroplast MORF9 MORF-boxes which both adopt a novel globular fold (MORF domain). Our structures state a paradigmatic model for MORF domains and their specific dimerization via a hydrophobic interface. We cross-validate the interface by yeast two-hybrid studies and pulldown assays employing structure-based mutants. We find a structural similarity of the MORF domain to an N-terminal ferredoxin-like domain (NFLD), which confers RNA substrate positioning in bacterial 4-thio-uracil tRNA synthetases, implying direct RNA contacts of MORF proteins during RNA editing. With the MORF1 and MORF9 structures we elucidate a yet unknown fold, corroborate MORF interaction studies, validate the mechanism of MORF multimerization by structure-based mutants and pave the way towards a complete structural characterization of the plant RNA editosome

Building a stem cell-based primate uterus.

Funder: Wellcome TrustThe uterus is the organ for embryo implantation and fetal development. Most current models of the uterus are centred around capturing its function during later stages of pregnancy to increase the survival in pre-term births. However, in vitro models focusing on the uterine tissue itself would allow modelling of pathologies including endometriosis and uterine cancers, and open new avenues to investigate embryo implantation and human development. Motivated by these key questions, we discuss how stem cell-based uteri may be engineered from constituent cell parts, either as advanced self-organising cultures, or by controlled assembly through microfluidic and print-based technologies

Optymalizacja Procesu Walcowania Na Gorąco Aluminidku Fe-40at.%Al-Zr-B Na Podstawie Prób Laboratoryjnych

Use of the protective steel capsules enabled to manage the laboratory hot flat rolling of the extremely brittle as-cast aluminide Fe-40at.%Al-Zr-B with the total height reduction of almost 70 %. The hot rolling parameters were optimized to obtain the best combination of deformation temperature (from 1160°C up to 1240°C) and rolling speed (from 0.14 m·s−1 to 0.53 m·s−1). The resistance against cracking and refinement of the highly heterogeneous cast microstructure were the main criteria. Both experiments and mathematical simulations based on FEM demonstrated that it is not possible to exploit enhanced plasticity of the investigated alloy at low strain rates in the hot rolling process. The heat flux from the sample to the working rolls is so intensive at low rolling speed that even the protective capsule does not prevent massive appearance of the surface transverse cracking. The homogeneity and size of product’s grain was influenced significantly by temperature of deformation, whereas the effect of rolling speed was relatively negligible. The optimal forming parameters were found as rolling temperature 1200°C and the rolling speed 0.35 m·s−1. The effective technology of the iron aluminide Fe-40at.% Al-Zr-B preparation by simple processes of melting, casting and hot rolling was thus established and optimized.Zastosowanie ochronnych stalowych kapsuł pozwoliło na przeprowadzenie laboratoryjnego walcowania na gorąco pasm z niezwykle kruchego odlewanego aluminidku żelaza (stopu na osnowie fazy międzymetalicznej) Fe-40at.%Al-Zr-B, które umożliwiło redukcję wysokości o prawie 70%. Parametry walcowania na gorąco były dostosowywane celem uzyskania korzystnego zakresu temperatury odkształcenia (od 1160°C do 1240°C) oraz prędkości walcowania (od 0.14 m·s−1 do 0.53 m·s−1) dla otrzymania pasma bez pęknięć i rozdrobnienia silnie niejednorodnej mikrostruktury odlewu. Zarówno eksperymenty jak i matematyczne symulacje oparte na MES wykazały, że niemożliwe jest uzyskanie dobrej plastyczności badanego stopu przy niskich prędkościach odkształcenia podczas walcowania na gorąco. Strumień ciepła płynący z próbki na walce jest tak intensywny przy małej prędkości walcowania, że nawet kapsuła ochronna nie zapobiega pojawieniu się powierzchniowych pęknięć poprzecznych. Jednorodność i rozmiar ziarn w materiale silnie zależy od temperatury odkształcenia, podczas gdy wpływ prędkości walcowania jest relatywnie niewielki. Optymalne parametry kształtowania stopu to: temperatura 1200°C oraz prędkość walcowania 0.35 m·s−1. Skuteczna technologia przygotowania aluminidku żelaza Fe-40at.%Al-Zr-B w prostym procesie topienia, odlewania i walcowania na gorąco została w ten sposób ustalona i zoptymalizowana.Web of Science6031701169

Agarose microgel culture delineates lumenogenesis in naive and primed human pluripotent stem cells.

Human periimplantation development requires the transformation of the naive pluripotent epiblast into a polarized epithelium. Lumenogenesis plays a critical role in this process, as the epiblast undergoes rosette formation and lumen expansion to form the amniotic cavity. Here, we present a high-throughput in vitro model for epiblast morphogenesis. We established a microfluidic workflow to encapsulate human pluripotent stem cells (hPSCs) into monodisperse agarose microgels. Strikingly, hPSCs self-organized into polarized epiblast spheroids that could be maintained in self-renewing and differentiating conditions. Encapsulated primed hPSCs required Rho-associated kinase inhibition, in contrast to naive hPSCs. We applied microgel suspension culture to examine the lumen-forming capacity of hPSCs and reveal an increase in lumenogenesis during the naive-to-primed transition. Finally, we demonstrate the feasibility of co-encapsulating cell types across different lineages and species. Our work provides a foundation for stem cell-based embryo models to interrogate the critical components of human epiblast self-organization and morphogenesis

Repression and 3D-restructuring resolves regulatory conflicts in evolutionarily rearranged genomes

Regulatory landscapes drive complex developmental gene expression, but it remains unclear how their integrity is maintained when incorporating novel genes and functions during evolution. Here, we investigated how a placental mammal-specific gene, Zfp42, emerged in an ancient vertebrate topologically associated domain (TAD) without adopting or disrupting the conserved expression of its gene, Fat1. In ESCs, physical TAD partitioning separates Zfp42 and Fat1 with distinct local enhancers that drive their independent expression. This separation is driven by chromatin activity and not CTCF/cohesin. In contrast, in embryonic limbs, inactive Zfp42 shares Fat1’s intact TAD without responding to active Fat1 enhancers. However, neither Fat1 enhancer-incompatibility nor nuclear envelope-attachment account for Zfp42’s unresponsiveness. Rather, Zfp42’s promoter is rendered inert to enhancers by context-dependent DNA methylation. Thus, diverse mechanisms enabled the integration of independent Zfp42 regulation in the Fat1 locus. Critically, such regulatory complexity appears common in evolution as, genome wide, most TADs contain multiple independently expressed genes.We thank the Montpellier Ressources Imagerie facility (BioCampus Montpellier, Centre National de la Recherche Scientifique [CNRS], INSERM, University of Montpellier) and for computer resources from CINECA (ISCRA grant thanks to computer resources from INFN and CINECA [ISCRA Grant HP10C8JWU7]). G.C., Q.S., and F.B. were supported by a grant from the European Research Council (Advanced Grant 3DEpi, 788972) and by the CNRS. This work was funded by EMBO and the Wellcome Trust (ALTF1554-2016 and 206475/Z/17/Z; to M.I.R.) as well as the Deutsche Forschungsgemeinschaft (KR3985/7-3 and MU 880/16-1 to S.M.)

Antibodies from convalescent plasma promote SARS-CoV-2 clearance in individuals with and without endogenous antibody response

BACKGROUNDNeutralizing antibodies are considered a key correlate of protection by current SARS-CoV-2 vaccines. The manner in which human infections respond to therapeutic SARS-CoV-2 antibodies, including convalescent plasma therapy, remains to be fully elucidated. METHODSWe conducted a proof-of-principle study of convalescent plasma therapy based on a phase I trial in 30 hospitalized COVID-19 patients with a median interval between onset of symptoms and first transfusion of 9 days (IQR, 7-11.8 days). Comprehensive longitudinal monitoring of the virological, serological, and disease status of recipients allowed deciphering of parameters on which plasma therapy efficacy depends. RESULTSIn this trial, convalescent plasma therapy was safe as evidenced by the absence of transfusion-related adverse events and low mortality (3.3%). Treatment with highly neutralizing plasma was significantly associated with faster virus clearance, as demonstrated by Kaplan-Meier analysis (P = 0.034) and confirmed in a parametric survival model including viral load and comorbidity (adjusted hazard ratio, 3.0; 95% CI, 1.1-8.1; P = 0.026). The onset of endogenous neutralization affected viral clearance, but even after adjustment for their pretransfusion endogenous neutralization status, recipients benefitted from plasma therapy with high neutralizing antibodies (hazard ratio, 3.5; 95% CI, 1.1-11; P = 0.034). CONCLUSIONOur data demonstrate a clear impact of exogenous antibody therapy on the rapid clearance of viremia before and after onset of the endogenous neutralizing response, and point beyond antibody-based interventions to critical laboratory parameters for improved evaluation of current and future SARS-CoV-2 therapies. TRIAL REGISTRATIONClinicalTrials.gov NCT04869072. FUNDINGThis study was funded via an Innovation Pool project by the University Hospital Zurich; the Swiss Red Cross Glückskette Corona Funding; Pandemiefonds of the UZH Foundation; and the Clinical Research Priority Program "Comprehensive Genomic Pathogen Detection" of the University of Zurich

Functional features of gene expression profiles differentiating gastrointestinal stromal tumours according to KIT mutations and expression

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Gastrointestinal stromal tumours (GISTs) represent a heterogeneous group of tumours of mesenchymal origin characterized by gain-of-function mutations in <it>KIT </it>or <it>PDGFRA </it>of the type III receptor tyrosine kinase family. Although mutations in either receptor are thought to drive an early oncogenic event through similar pathways, two previous studies reported the mutation-specific gene expression profiles. However, their further conclusions were rather discordant. To clarify the molecular characteristics of differentially expressed genes according to GIST receptor mutations, we combined microarray-based analysis with detailed functional annotations.</p> <p>Methods</p> <p>Total RNA was isolated from 29 frozen gastric GISTs and processed for hybridization on GENECHIP^®HG-U133 Plus 2.0 microarrays (Affymetrix). <it>KIT </it>and <it>PDGFRA </it>were analyzed by sequencing, while related mRNA levels were analyzed by quantitative RT-PCR.</p> <p>Results</p> <p>Fifteen and eleven tumours possessed mutations in <it>KIT </it>and <it>PDGFRA</it>, respectively; no mutation was found in three tumours. Gene expression analysis identified no discriminative profiles associated with clinical or pathological parameters, even though expression of hundreds of genes differentiated tumour receptor mutation and expression status. Functional features of genes differentially expressed between the two groups of GISTs suggested alterations in angiogenesis and G-protein-related and calcium signalling.</p> <p>Conclusion</p> <p>Our study has identified novel molecular elements likely to be involved in receptor-dependent GIST development and allowed confirmation of previously published results. These elements may be potential therapeutic targets and novel markers of <it>KIT </it>mutation status.</p

Wege in die Ernährungszukunft der Schweiz - Leitfaden zu den grössten Hebeln und politischen Pfaden für ein nachhaltiges Ernährungssystem

Aus wissenschaftlicher Sicht ist klar: Unser Ernährungssystem ist nicht nachhaltig. Um unsere Lebens- und Wirtschaftsgrundlagen zu erhalten, braucht es eine Neuausrichtung über die gesamte Wertschöpfungskette. Diese ist gleichzeitig ein Schlüssel zur Erreichung der Agenda 2030 für nachhaltige Entwicklung. SDSN Schweiz hat das wissenschaftliche Gremium Ernährungszukunft Schweiz initiiert, um einen Wegweiser zu entwickeln. Er soll es der Schweiz erlauben, Chancen rechtzeitig anzupacken und unkontrollierbare Kostenfolgen zu vermeiden. Das wissenschaftliche Gremium hat international wegweisende Pionierarbeit geleistet. In einem interdisziplinären wissenschaftlichen Prozess wurde zum ersten Mal für ein Land ein umfassender Handlungspfad zur Neuausrichtung des Ernährungssystems im Einklang mit den Zielen für nachhaltige Entwicklung ausgearbeitet. Die beteiligten Forschenden schaffen damit eine wichtige Grundlage für die weitere politische Diskussion in der Schweiz und international